Zanubrutinib 联合培美曲塞治疗复发/难治性原发性和继发性中枢神经系统 (CNS) 淋巴瘤

纳入标准：

1. 下列任何一种经组织学证实的疾病：

   1. 原发性中枢神经系统淋巴瘤或伴有可测量疾病的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤累及孤立的继发性中枢神经系统
   2. 具有可测量疾病的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的细胞学诊断
   3. 眼淋巴瘤组织学证实为眼淋巴瘤和可测量的颅内肿瘤。 将进行裂隙灯检查和玻璃体或视网膜活检以确认眼部淋巴瘤。
2. Karnofsky 体能状态 (KPS) ≥ 30%（≥ 60 岁患者≥ 50%）
3. 在一线化疗和/或放疗期间进展 - 或 - 对先前治疗的临床反应不足或在初始成功治疗后复发
4. 正电子发射断层扫描 (PET) CT 或胸部、腹部和骨盆增强 CT 扫描未发现全身性淋巴瘤

5. 足够的骨髓和器官功能通过以下方式证明：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
   2. 血小板 ≥ 75 x 10^9/L 且在入组前 14 天内未输注过血小板
   3. 血红蛋白 (Hgb) ≥ 8 g/dL 并且在研究入组前的过去 14 天内没有输过红细胞 (RBC)
   4. 谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤正常值上限的3倍
   5. 血清胆红素≤正常值上限的1.5倍；或总胆红素≤正常上限的 3 倍，且直接胆红素在正常范围内，且患有吉尔伯特综合征的患者
   6. 使用 Cockcroft-Gault 公式，肌酐清除率 (CrCl) > 45 毫升/分钟
6. 在进入研究之前理解和签署书面知情同意书的能力
7. 至少2个月的预期寿命

8. 有生育能力的女性和未绝育的男性：必须在研究期间和最后一次 zanubrutinib 给药后 ≥ 90 天使用高效避孕方法。 女性还必须在初始治疗前 ≤ 7 天进行尿液或血清妊娠试验阴性。

   1. 高效节育（失败率低于 1%），例如 宫内节育器 (IUD)、宫内激素释放系统 (IUS)、双侧输卵管阻塞、结扎输精管的伴侣和性节制。 使用激素避孕的女性还应使用屏障方法。
   2. 有育龄女性伴侣的男性患者如果接受输精管切除术，或者如果他们同意在研究治疗期间和最后一次 zanubrutinib 给药后 ≥ 90 天使用上述其他方法的屏障避孕，则符合条件。

9. 对于传染病患者，必须具备：

   1. HIV 阳性，病毒载量阴性且 CD4 计数 > 400
   2. 非病毒血症丙型肝炎病毒 (HCV)
   3. HBcAb（乙型肝炎核心阳性）和 HBsAg 阴性

排除标准：

1. 严重的无法控制的并发疾病或合并症
2. 除皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌或极低和低风险前列腺癌外的其他活动性全身恶性肿瘤正在观察中。 在没有活动性疾病的情况下，具有远期恶性肿瘤病史（3 年或更长时间）的患者符合该方案的条件
3. 同步慢性全身免疫治疗，本研究方案中未指明的靶向治疗
4. 无法理解研究要求或不太可能遵守研究方案的人
5. 在方案治疗后 2 周内参加过化疗、细胞毒性疗法、免疫疗法、放射疗法或治疗方案
6. 怀孕（通过血清或尿液 β-HCG 确认）或哺乳期
7. 转氨酶 > 高于机构正常值上限的 3 倍
8. 患者不得有预先存在的免疫抑制，除地塞米松外的同时免疫抑制治疗，或用于慢性病的总剂量相当于每天 15 毫克泼尼松或更少的低剂量泼尼松。 同种异体干细胞移植受者以及其他器官移植受者被排除在外。 如果在干细胞移植后一年内复发，则自体干细胞移植受者将符合条件。 允许每天口服或静脉注射最多 40 mg 的地塞米松短期疗程，可以使用或不使用逐渐减量来控制 CNS 淋巴瘤症状。
9. 患者不应患有活动性和/或持续性自身免疫性贫血和/或自身免疫性血小板减少症（例如，特发性血小板减少性紫癜）。
10. 不愈合的伤口、溃疡或骨折
11. 已知的出血素质（例如 von Willebrand 病）或血友病
12. 研究治疗后 6 个月内发生脑血管意外或颅内出血；研究治疗开始前 3 个月内的动脉或静脉血栓形成或栓塞事件，例如深静脉血栓形成或肺栓塞。 不排除患有上肢导管相关深静脉血栓形成的患者。
13. 同时使用华法林或其他维生素 K 拮抗剂（需要在开始试验药物前 7 天停用）

14. 传染病：排除病毒载量阳性且CD4+计数<400的HIV阳性患者；

    1. HIV 患者必须接受既定且一致的传染病专科护理。 HIV 阳性患者必须同意每 12 周监测一次病毒载量。 试验治疗中出现HIV病毒载量的患者将被转诊至传染病专家处，除非传染病专家和PI建议停止，否则可以继续试验治疗。 如果病毒载量达到每毫升 100,000 个拷贝或以上，患者将被转介给传染病专家进行评估，并将退出试验。
    2. 如果 HCV RNA 检测不到并且愿意每 12 周接受一次 HCV 再激活监测，则存在 HCV 抗体的患者符合条件。 如果在初始检测 HCV 病毒载量后病毒载量增加 1 个对数，则 HCV 患者将退出试验，而不管肝功能测试 (LFT)。 患者将在首次检测到病毒载量时立即转诊至肝病专家。
    3. 具有可检测的乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 的患者被排除在外。 如果检测不到 HBV DNA 并且愿意每 12 周监测一次乙型肝炎病毒 (HBV) 再激活，则乙型肝炎病毒核心抗体 (HBcAb) 阳性但无 HBsAg 的患者符合条件。 如果在初始检测 HBV 病毒载量后病毒载量增加 1 个对数，则 HBV 患者将退出试验，而不管 LFT。 患者将在首次检测到病毒载量时立即转诊至肝病专家。

15. 目前活跃的、有临床意义的心血管疾病包括：

    1. 筛选前 6 个月内发生过心肌梗塞
    2. 筛查前 3 个月内出现不稳定型心绞痛
    3. 纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭
    4. 有临床意义的心律失常病史（例如，持续性室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速）
16. 任何不受控制的活动性全身感染或需要全身治疗且在首次治疗前 ≤ 7 天完成的感染
17. 在首次抗真菌预防方案给药前 7 天内接受过强细胞色素 P450 (CYP) 3A 抑制剂或诱导剂的参与者，或需要用强 CYP3A 抑制剂/诱导剂持续治疗的参与者（即，除任何药物外）在本协议中特别提及）
18. 任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍，在研究者看来，可能危及患者的安全，或使研究处于不适当的风险中。 具有曲霉菌感染可疑放射学证据（即胸部 CT 和/或脑部 MRI）的参与者将不符合资格，除非 β-D 葡聚糖和曲霉菌抗原的确认性实验室检测为阴性
19. 先前使用培美曲塞或布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂治疗淋巴瘤
20. 在首次给予 zanubrutinib 之前的 28 天内接种活疫苗或减毒疫苗。 zanubrutinib 治疗期间不允许使用活疫苗或减毒疫苗
21. 对 zanubrutinib 或培美曲塞或适用研究药物的任何其他成分过敏