Занубрутиниб с пеметрекседом для лечения рецидивирующих/резистентных первичных и вторичных лимфом центральной нервной системы (ЦНС)

Критерии включения:

1. Любое из следующих заболеваний, подтвержденных гистологически:

   1. Первичная лимфома ЦНС или изолированное вторичное поражение ЦНС диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой с измеримым заболеванием
   2. Цитологический диагноз В-клеточной неходжкинской лимфомы с измеримым заболеванием
   3. Лимфома глаза с гистологическим подтверждением лимфомы глаза и измеримой внутричерепной опухолью. Для подтверждения лимфомы глаза будет проведено обследование с помощью щелевой лампы и биопсия витреала или сетчатки.
2. Функциональный статус Карновского (KPS) ≥ 30% (≥ 50% для пациентов ≥ 60 лет)
3. Прогрессирование во время химиотерапии первой линии и/или лучевой терапии - ИЛИ - недостаточный клинический ответ на предыдущую терапию или рецидив после первоначального успешного лечения
4. Отсутствие системной лимфомы по результатам позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) КТ или КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза с контрастированием

5. Адекватная функция костного мозга и органов подтверждается:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л
   2. Тромбоциты ≥ 75 x 10 ^ 9 / л и отсутствие переливания тромбоцитов в течение последних 14 дней до включения в исследование
   3. Гемоглобин (Hgb) ≥ 8 г/дл и отсутствие переливания эритроцитов в течение последних 14 дней до включения в исследование
   4. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 раза выше верхней границы нормы
   5. Билирубин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы; или общий билирубин ≤ 3 раза выше верхней границы нормы с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера
   6. Клиренс креатинина (CrCl) > 45 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
6. Способность понимать и подписывать письменное информированное согласие до включения в исследование
7. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 2 месяцев

8. Как женщины детородного возраста, так и нестерильные мужчины: должны использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение ≥ 90 дней после приема последней дозы занубрутиниба. Женщина также должна иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке ≤ 7 дней до начала лечения.

   1. Высокоэффективный контроль над рождаемостью (частота неудач менее 1%), напр. внутриматочная спираль (ВМС), внутриматочная гормоно-высвобождающая система (ВМС), двусторонняя трубная окклюзия, вазэктомия партнера и половое воздержание. Женщины, использующие гормональную контрацепцию, должны дополнительно использовать барьерные методы.
   2. Пациенты мужского пола, имеющие партнершу детородного возраста, имеют право на участие, если им была проведена вазэктомия или если они согласны на использование барьерной контрацепции с другими методами, описанными выше, в течение периода исследуемого лечения и в течение ≥ 90 дней после приема последней дозы занубрутиниба.

9. Для больных инфекционным заболеванием необходимо иметь:

   1. ВИЧ-положительный с отрицательной вирусной нагрузкой и числом CD4 > 400
   2. Невиремический вирус гепатита С (ВГС)
   3. HBcAb (гепатит B core положительный) и HBsAg отрицательный

Критерий исключения:

1. Серьезное неконтролируемое сопутствующее заболевание или сопутствующее заболевание
2. Другие активные системные злокачественные новообразования, за исключением базально-клеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или рака предстательной железы очень низкого и низкого риска под наблюдением. Пациенты с отдаленным анамнезом (3 года и более) злокачественных новообразований подходят для протокола при отсутствии активного заболевания.
3. Сопутствующая хроническая системная иммунная терапия, таргетная терапия, не указанная в этом протоколе исследования
4. Неспособные понять требования исследования или которые вряд ли будут соблюдать протокол исследования
5. Предыдущее участие в химиотерапии, цитотоксической терапии, иммунотерапии, лучевой терапии или терапевтических протоколах в течение 2 недель после лечения по протоколу
6. Беременность (подтверждено β-ХГЧ в сыворотке или моче) или кормление грудью
7. Трансаминазы более чем в 3 раза превышают верхние пределы институциональной нормы
8. Пациенты не должны иметь предсуществующую иммуносупрессию, одновременное иммуносупрессивное лечение, за исключением дексаметазона, или низкую дозу преднизолона с общей дозой, эквивалентной 15 мг преднизолона в день или меньше, при хронических состояниях. Реципиенты аллогенной трансплантации стволовых клеток, а также реципиенты трансплантации других органов исключаются. Реципиенты трансплантации аутологичных стволовых клеток будут соответствовать требованиям, если через год после трансплантации стволовых клеток произойдет рецидив. Допускается короткий курс дексаметазона до 40 мг перорально или внутривенно ежедневно с уменьшением дозы или без нее для контроля симптомов лимфомы ЦНС.
9. У пациентов не должно быть активной и/или продолжающейся аутоиммунной анемии и/или аутоиммунной тромбоцитопении (например, идиопатической тромбоцитопении пурпуры).
10. незаживающая рана, язва или перелом кости
11. Известный геморрагический диатез (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
12. нарушение мозгового кровообращения или внутричерепное кровоизлияние в течение 6 месяцев после начала лечения; артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как тромбоз глубоких вен или легочная эмболия, в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения. Пациенты с тромбозом глубоких вен верхних конечностей, связанным с катетером, не будут исключены.
13. Одновременный прием варфарина или других антагонистов витамина К (необходимо прекратить за 7 дней до начала приема пробного препарата)

14. Инфекционное заболевание: исключены ВИЧ-положительные пациенты с положительной вирусной нагрузкой и числом CD4+ <400;

    1. Пациенты с ВИЧ должны получать налаженную и постоянную помощь специалиста по инфекционным заболеваниям. ВИЧ-положительные пациенты должны соглашаться на каждые 12 недель мониторинга вирусной нагрузки. Пациенты с появлением вирусной нагрузки ВИЧ на пробном лечении будут направлены к инфекционисту и могут продолжить пробное лечение, если инфекционист и ИП не порекомендуют его прекратить. Если вирусная нагрузка достигает 100 000 копий на миллилитр или выше, пациента направят к специалисту по инфекционным заболеваниям для обследования и исключат из исследования.
    2. Пациенты с наличием антител к ВГС имеют право на участие, если РНК ВГС не определяется и если они желают проходить мониторинг реактивации ВГС каждые 12 недель. Пациенты с ВГС будут исключены из исследования, если вирусная нагрузка увеличится на 1 log после первоначального выявления вирусной нагрузки ВГС, независимо от функциональных проб печени (ФП). Пациенты будут незамедлительно направлены к специалисту-гепатологу при первой обнаруживаемой вирусной нагрузке.
    3. Пациенты с обнаруживаемым поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) исключаются. Пациенты с положительной реакцией на ядерные антитела к вирусному гепатиту В (HBcAb), но без HBsAg, имеют право на участие, если ДНК ВГВ не определяется и если они желают проходить мониторинг реактивации вируса гепатита В (ВГВ) каждые 12 недель. Пациенты с ВГВ будут исключены из исследования, если вирусная нагрузка увеличится на 1 log после первоначального выявления вирусной нагрузки ВГВ независимо от LFT. Пациенты будут незамедлительно направлены к специалисту-гепатологу при первой обнаруживаемой вирусной нагрузке.

15. В настоящее время активное, клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая следующее:

    1. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга
    2. Нестабильная стенокардия в течение 3 месяцев до скрининга
    3. Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
    4. Клинически значимые аритмии в анамнезе (например, устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, пируэтная тахикардия)
16. Любая неконтролируемая активная системная инфекция или инфекция, требующая системного лечения, которая была завершена ≤ 7 дней до первой дозы терапии.
17. Участники, которые получали сильный ингибитор или индуктор цитохрома P450 (CYP) 3A в течение 7 дней до первой дозы противогрибковой профилактики по протоколу, или участники, которым требуется продолжительное лечение сильным ингибитором/индуктором CYP3A (т. быть специально упомянуты в этом протоколе)
18. Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или подвергнуть исследование неоправданному риску. Участники с подозрением на рентгенологические признаки инфекции аспергиллеза (например, КТ органов грудной клетки и/или МРТ головного мозга) не будут допущены к участию, за исключением случаев, когда подтверждающие лабораторные анализы бета-D-глюкана и антигена аспергиллы будут отрицательными.
19. Предшествующее лечение лимфомы пеметрекседом или ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK)
20. Вакцинация живой или аттенуированной вакциной в течение 28 дней до введения первой дозы занубрутиниба. Живые или аттенуированные вакцины не допускаются во время лечения занубрутинибом.
21. Повышенная чувствительность к занубрутинибу или пеметрекседу или к любому другому ингредиенту применимого исследуемого препарата.