北欧の胃および食道腫瘍の研究 (NordGETS)

プロジェクトの説明

理論と方法

研究デザイン 1994 年から 2022 年までの全研究期間中に北欧 5 か国で全国的かつ集団ベースの多国籍症例対照研究を実施し、最大 28 年間の追跡調査を可能にします。 研究期間の開始は、国家医薬品登録がいつ開始されたかによって、国によって異なります。つまり、1994 年 (デンマーク)、1994 年 (フィンランド)、2002 年 (アイスランド)、2004 年 (ノルウェー)、2005 年 (スウェーデン) です。

参加者 この研究には、スウェーデン、デンマーク、フィンランド、アイスランド、ノルウェーのすべての成人居住者が含まれ、国のがん登録に従って、研究期間中に最初の胃腺がんと診断されました。 コントロール参加者は、5 か国の一般集団から選択され、年齢、性別、暦年、および国について頻度が一致しています。 マッチングの指標日は、胃腺癌の診断日です。 胃がんの各症例について、10人の対照参加者が含まれます。 コントロールは年齢と暦年によって各国内で一致しているため、曝露を確認するために使用される時間枠は、ケースとコントロールで同じになります。 ケースとコントロールのすべてのスタディ変数について、同じ詳細情報が得られます。

ばく露 ばく露は長期の PPI 使用です。 2 つの定義が使用されます。 最初の高 PPI 消費量は、薬物登録の開始またはコホートへの登録からインデックス日までの期間中の年間 PPI の定義された 1 日用量 (DDD) が 180 を超える場合と定義されます。 2 番目の定義は、PPI への累積曝露であり、曝露の時間枠中の DDD 消費の総数によって定義されます。 DDD は、処方薬登録簿から取得されます。 研究目的で使用する一般人口の 8,276,316 人の成人のスウェーデン人コホートから、496,579 (6.0%) が長期の PPI 使用 (>180 DDD) にさらされました。

比較曝露は、H2RB の長期使用 (>180 DDD) であり、PPI について説明したのと同じ 2 つの定義、すなわち、高 H2RB 消費と累積曝露を使用して測定されます。 H2RB の DDD も処方薬登録簿から取得されます。

結果 研究結果は胃腺癌になります。 腺癌は、すべての胃の悪性腫瘍の 95% を超えています。 胃の悪性腫瘍のまれな組織型は、PPI 使用との潜在的な関連性など、病因が異なるため、評価しません。 また、噴門部腺癌と非噴門部腺癌のサブ解析も別々に行います。

交絡因子 交絡因子は、定義上、暴露と結果の両方に関連しています (これらの間の因果経路にはありません)。 胃腺癌の主な危険因子は、1) ヘリコバクター ピロリ感染ですが、他のあまり強くない危険因子も、このプロジェクトでいくつかの交絡効果をもたらす可能性があります。つまり、2) 年齢 (ほとんどの癌の種類と同様)、3) 性別 (a胃腺癌患者の大半は男性）、4）暦年（胃腺癌の診断能力に変化があった）、5）国（北欧諸国間で胃腺癌の発生率に多少のばらつきがある）、6）併存疾患（チャールソン併存疾患指数に含まれるいくつかの重篤な疾患は、胃腺癌のリスクを高める可能性があります）、7）アスピリンまたは非ステロイド性抗炎症薬による長期投薬（そのような投薬は胃腺癌のリスクを低下させる可能性があります）および8）長期-スタチンによる長期投薬（このリスクを減らすこともできます）.

これらの 8 つの変数はすべて制御されます。 年齢、性別、暦年、および国は、マッチングによって制御されます。 ヘリコバクター・ピロリ、併存症、アスピリンまたは非ステロイド性抗炎症薬およびスタチンによる長期投薬（年間180以上の定義されたDDD）は、多変数ロジスティック回帰を使用して調整されます。 ヘリコバクター ピロリに関しては、この感染の治療を感染のマーカーとして使用します。これは、データセット内のこの感染の存在を評価するための最も完全で有効な方法です。 併存疾患については、十分に検証されたチャールソン併存疾患指数の最新バージョンを使用します.30 薬物レジストリからの両方の薬物変数の優れたデータがあります。

データソース 各参加者について、症例とすべての対照の両方について、5 か国すべての以下の全国登録からデータを収集します: 1) 処方薬登録、2) がん登録、3) 患者登録、4) 死因登録、および 5 ) 総人口のレジストリ。 これにより、人口統計学的特徴 (年齢、性別、暦年、国)、関連するすべての医薬品の使用 (PPI、H2RB、ヘリコバクター ピロリ治療、アスピリンまたは非ステロイド性抗炎症薬、スタチンと物質、ブランド名、 ATCコード、製剤、パッケージサイズ、量、投与量、処方および調剤の日付)、併存疾患(すべての診断および外科的処置)、および死亡率。

プロジェクト組織

研究チーム このプロジェクトには10​​人が直接関わっています。 このプロジェクトは、Karolinska Institutet (KI) の研究グループから始まり、組織されています。 ローカル チームには 7 人が含まれます。 主任研究員の Jesper Lagergren (主な申請者)、生物統計学者の Giola Santoni、統計学者の Jacinth Yan、ポスドク研究員の Cecilia Radkiewicz、私たちが採用したいと考えている PhD 候補者、および管理者の Giulia Marras です。 さらに、プロジェクトに含まれるスウェーデン以外の 4 か国の代表者、つまり准教授の My von Euler-Chelpin (デンマーク)、Joonas Kauppila 教授 (フィンランド)、Helgi Birgisson 准教授 (アイスランド)、および准教授がいます。 Eivind Ness-Jensen (ノルウェー)。

これらのチーム メンバーの主な役割は次のとおりです。

1. Jesper Lagergren は、作業と作業を行うチームを率いて、プロジェクトの進行に責任を持ち、ポスドクおよび博士号候補のスーパーバイザーを務めます。
2. Giola Santoni は、データ複合データ管理と統計分析を指導および監督し、博士号候補を共同監督します。
3. Jacinth Yan は、複雑なデータ管理と分析を行います。
4. Cecilia Radkiewicz は、博士課程の候補者の計画と共同監督を支援します。
5. 博士号取得者は、詳細な研究プロトコルの草案を作成し、Giola Santoni の支援を受けてデータ管理と統計分析を行い、論文の草案を作成します。
6. 私のフォン・オイラー・チェルピンは、デンマークのデータ収集を担当しています。
7. Joonas Kauppila は、フィンランドのデータ収集を担当しています。
8. Helgi Birgisson は、アイスランドのデータ収集を担当しています。
9. Eivind Ness-Jensen は、ノルウェーのデータ収集を担当しています。
10. Giulia Marras は、コラボレーションの組織化とプロジェクトの管理を支援します。

データの保存と管理 デンマークの法律ではデータの国外への流出が認められていないため、データは政府機関のデンマーク統計局の安全なサーバーに保存され、リモート アクセスによって管理されます。 Giola Santoni は、データ管理と統計分析を担当しています。

主な申請者 主な申請者である Jesper Lagergren は、この特定のプロジェクトに勤務時間の約 10% を費やします。 彼はこの多国籍プロジェクトの主任研究員です。

データ分析と統計

設計 これは、北欧 5 か国のすべてのケースとコントロールのすべての変数に関する前向きに収集されたデータを使用する人口ベースのケース コントロール研究です。 データ収集は予測的であり、リコール バイアスと選択バイアスを回避します。 胃腺癌の各症例について、一般集団から10人の対照参加者が募集されます。 コントロール参加者は、年齢、性別、暦年、および居住国に関する症例と頻度が一致します。 追加の可能な交絡因子、すなわち、ヘリコバクター ピロリ、併存症、およびアスピリンまたは非ステロイド性抗炎症薬とスタチンによる投薬は、モデリングによって調整されます。

統計分析 条件付きロジスティック回帰を使用して、長期 PPI ユーザーと非ユーザーを比較し、95% 信頼区間のオッズ比を提供して、胃腺癌の相対リスクを推定します。 3 つのモデルが適用されます。1) 一致する変数のみが制御される粗いモデル。 2) ヘリコバクター ピロリ、併存症、およびアスピリンまたは非ステロイド系抗炎症薬とスタチンによる薬物療法についてさらに調整された調整済みモデル、および 3) 上記の「交絡因子」にリストされている 8 つの交絡因子すべてについて多変量調整を行ったモデル。これらの変数が完全に調整されることを保証します。 また、これら 8 つの交絡因子のそれぞれについて層別分析を行います。 さらに、長期使用者の PPI 使用期間の延長 (>10 年) が、因果関係を支持するより高いリスク推定値と関連しているかどうかを評価します。 従来の交絡を除いて、適応による交絡 (特にプロトパシー バイアス) は、多くの薬剤疫学研究の有効性に対する特別な脅威です。 ただし、長期の PPI 使用は胃腺癌の適応ではありません。 したがって、これは現在のプロジェクトでは問題にならないはずです。

統計力 プロジェクトの利点の 1 つは優れた統計力です。これは、5 か国全体からの症例が含まれていること、長期にわたる完全な追跡調査、および長期 PPI ユーザーの比較的高い有病率によるものです。 検出力をさらに最適化するために、ケースごとに 10 のコントロールを含めます。その後、さらにコントロールを実行しても検出力は向上しません.31 主な分析には、約 47,000 例すべてと 470,000 の対照が含まれ、非心臓腺癌のサブ分析には 35,300 の症例と 353,000 の対照が含まれ、心臓腺癌のサブ分析には 11,700 の症例と 117,000 の対照が含まれます。 長期の PPI 使用の曝露率は 6% (H2RB 使用の場合は 2%) です。 主な分析では、オッズ比がすでに 1.10 であることを 100% 検証する力があり、さらに強い関連性が予想されます。 噴門部腺癌の分析では、研究の検出力は 94% で、オッズ比は 1.15 です。