Étude nordique sur les tumeurs gastriques et oesophagiennes (NordGETS)

DESCRIPTION DU PROJET

Théorie et méthode

Conception de l'étude Nous mènerons une étude cas-témoin multinationale à l'échelle nationale et basée sur la population dans les cinq pays nordiques au cours de la période d'étude totale de 1994 à 2022, permettant ainsi jusqu'à 28 ans de suivi. Le début de la période d'étude variera d'un pays à l'autre en fonction du moment où leurs registres nationaux des médicaments ont commencé, c'est-à-dire en 1994 (Danemark), 1994 (Finlande), 2002 (Islande), 2004 (Norvège) et 2005 (Suède).

Participants L'étude inclura tous les résidents adultes en Suède, au Danemark, en Finlande, en Islande et en Norvège avec un premier adénocarcinome gastrique diagnostiqué au cours de la période d'étude selon les registres nationaux du cancer. Les participants témoins sont sélectionnés parmi les populations générales des cinq pays et appariés en fréquence pour l'âge, le sexe, l'année civile et le pays. La date index pour l'appariement est la date du diagnostic d'adénocarcinome gastrique. Pour chaque cas de cancer gastrique, 10 participants témoins seront inclus. Étant donné que les témoins sont appariés dans chaque pays en fonction de l'âge et de l'année civile, la fenêtre temporelle utilisée pour déterminer l'exposition sera la même dans les cas et les témoins. Nous aurons les mêmes informations détaillées sur toutes les variables de l'étude chez les cas et les témoins.

Exposition L'exposition est l'utilisation à long terme d'IPP. Deux définitions seront utilisées. La première, la consommation élevée d'IPP, est définie comme > 180 doses quotidiennes définies (DDD) d'IPP par an pendant la période allant du début du registre des médicaments ou de l'entrée dans la cohorte jusqu'à la date index. La deuxième définition est l'exposition cumulée aux IPP, définie par le nombre total de DDD consommés pendant la fenêtre temporelle d'exposition. Les DDD sont extraites des registres de médicaments prescrits. D'une cohorte suédoise de 8 276 316 individus adultes de la population générale que nous utilisons à des fins de recherche, 496 579 (6,0 %) ont été exposés à une utilisation à long terme d'IPP (> 180 DDD).

L'exposition de comparaison est l'utilisation à long terme d'un H2RB (> 180 DDD), mesurée à l'aide des deux mêmes définitions décrites pour les IPP, c'est-à-dire une consommation élevée de H2RB et une exposition cumulative. Les DDD pour H2RB sont également extraites des registres de médicaments prescrits.

Résultat Le résultat de l'étude sera l'adénocarcinome gastrique. L'adénocarcinome représente> 95% de toutes les tumeurs malignes gastriques. Nous n'évaluerons pas les histologies rares de malignité gastrique car elles ont une étiologie différente, y compris l'association potentielle avec l'utilisation d'IPP. Nous effectuerons également des sous-analyses séparées de l'adénocarcinome cardiaque et de l'adénocarcinome non cardiaque.

Facteurs de confusion Un facteur de confusion est par définition associé à la fois à l'exposition et au résultat (et n'est pas dans la voie causale entre ceux-ci).29 Le principal facteur de risque d'adénocarcinome gastrique est 1) l'infection à Helicobacter pylori, mais d'autres facteurs de risque moins importants pourraient également avoir des effets de confusion dans ce projet, c'est-à-dire 2) l'âge (comme pour la plupart des types de cancer), 3) le sexe (un la majorité des patients atteints d'adénocarcinome gastrique sont des hommes), 4) année civile (il y a eu des changements dans la capacité de diagnostic de l'adénocarcinome gastrique), 5) pays (il existe quelques variations dans les taux d'incidence de l'adénocarcinome gastrique entre les pays nordiques), 6) comorbidité (certaines maladies graves incluses dans l'indice de comorbidité de Charlson peuvent augmenter le risque d'adénocarcinome gastrique), 7) des médicaments à long terme avec de l'aspirine ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (ces médicaments peuvent diminuer le risque d'adénocarcinome gastrique) et 8) des médicaments à long terme -médicaments à long terme avec des statines (pourraient également diminuer ce risque).

Toutes ces 8 variables seront contrôlées. L'âge, le sexe, l'année civile et le pays seront contrôlés par appariement. Helicobacter pylori, comorbidité, médication à long terme (>180 DDD définis par an) avec de l'aspirine ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens et des statines seront ajustés pour utiliser une régression logistique multivariée. En ce qui concerne Helicobacter pylori, nous utiliserons le traitement de cette infection comme marqueur d'infection, qui est le moyen le plus complet et le plus valide d'évaluer la présence de cette infection dans l'ensemble de données. Pour la comorbidité, nous utiliserons la version la plus récente de l'indice de comorbidité de Charlson bien validé.30 Nous disposons d'excellentes données sur les deux variables relatives aux médicaments provenant des registres de médicaments.

Sources de données Pour chaque participant, les cas et tous les témoins, nous collecterons des données à partir des registres nationaux suivants dans les cinq pays : 1) registres des médicaments prescrits, 2) registres du cancer, 3) registres des patients, 4) registres des causes de décès et 5 ) registres de la population totale. Cela permettra d'obtenir des données sur les caractéristiques démographiques (âge, sexe, année civile, pays), l'utilisation de tous les médicaments pertinents (y compris les IPP, H2RB, le traitement par Helicobacter pylori, l'aspirine ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les statines avec substance, nom de marque, code ATC, formulation, taille de l'emballage, quantité, posologie et dates de prescription et de délivrance), comorbidité (tous diagnostics et interventions chirurgicales) et mortalité.

Organisation du projet

Equipe de recherche Dix personnes sont directement impliquées dans ce projet. Le projet est né et est organisé par notre groupe de recherche au Karolinska Institutet (KI). L'équipe locale comprend 7 personnes : L'investigateur en chef Jesper Lagergren (candidat principal), la biostatisticienne Giola Santoni, la statisticienne Jacinth Yan, la chercheuse postdoctorale Cecilia Radkiewicz, la doctorante que nous espérons recruter, et l'administratrice Giulia Marras. De plus, nous avons des représentants de chacun des quatre pays non suédois inclus dans le projet, c'est-à-dire le professeur associé My von Euler-Chelpin (Danemark), le professeur Joonas Kauppila (Finlande), le professeur associé Helgi Birgisson (Islande) et le professeur associé Eivind Ness-Jensen (Norvège).

Les rôles principaux de ces membres de l'équipe sont décrits ici :

1. Jesper Lagergren dirigera les travaux et l'équipe qui mènera les travaux, sera responsable de l'avancement du projet et sera le superviseur du postdoctorant et du doctorant.
2. Giola Santoni guidera et supervisera la gestion des données complexes et les analyses statistiques et co-supervisera le doctorant.
3. Jacinth Yan effectuera une gestion et des analyses de données complexes.
4. Cecilia Radkiewicz aidera à la planification et co-encadrera le doctorant.
5. Le doctorant rédigera le protocole d'étude détaillé, effectuera la gestion des données et les analyses statistiques avec le soutien de Giola Santoni, et rédigera l'article.
6. My von Euler-Chelpin est responsable de la collecte des données danoises.
7. Joonas Kauppila est responsable de la collecte des données finlandaises.
8. Helgi Birgisson est responsable de la collecte des données islandaises.
9. Eivind Ness-Jensen est responsable de la collecte des données norvégiennes.
10. Giulia Marras aidera à organiser la collaboration et à administrer le projet.

Stockage et gestion des données Étant donné que la loi danoise n'autorise pas la sortie de leurs données du pays, les données seront stockées sur un serveur sécurisé de l'agence gouvernementale Statistics Denmark et gérées par accès à distance. Giola Santoni est responsable de la gestion des données et des analyses statistiques.

Candidat principal Le candidat principal, Jesper Lagergren, consacrera environ 10 % de son temps de travail à ce projet spécifique. Il est l'investigateur en chef de ce projet multinational.

ANALYSE DES DONNÉES ET STATISTIQUES

Conception Il s'agira d'une étude cas-témoin basée sur la population avec des données recueillies de manière prospective sur toutes les variables pour tous les cas et témoins dans les cinq pays nordiques. La collecte des données est prospective, ce qui évite les biais de rappel et les biais de sélection. Pour chaque cas d'adénocarcinome gastrique, 10 participants témoins issus de la population générale seront recrutés. Les participants témoins seront appariés en fréquence aux cas concernant l'âge, le sexe, l'année civile et le pays de résidence. Les facteurs de confusion supplémentaires possibles, c'est-à-dire Helicobacter pylori, la comorbidité et les médicaments avec l'aspirine ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens ainsi que les statines seront ajustés par modélisation.

Analyse statistique Une régression logistique conditionnelle sera utilisée pour estimer le risque relatif d'adénocarcinome gastrique en comparant les utilisateurs d'IPP à long terme avec les non-utilisateurs, fournissant des rapports de cotes avec des intervalles de confiance à 95 %. Trois modèles seront appliqués : 1) Un modèle brut où seules les variables d'appariement sont contrôlées ; 2) un modèle ajusté ajusté en plus pour Helicobacter pylori, la comorbidité et les médicaments avec de l'aspirine ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens ainsi que des statines, et 3) un modèle avec ajustement multivariable pour les 8 facteurs de confusion répertoriés sous "Confondateurs" ci-dessus, qui garantir que ces variables sont complètement ajustées. Nous ferons également des analyses stratifiées pour chacun de ces 8 facteurs de confusion. De plus, nous évaluerons si l'augmentation de la durée d'utilisation des IPP (> 10 ans) chez les utilisateurs à long terme est associée à des estimations de risque plus élevées, ce qui plaiderait en faveur de la causalité. Hormis la confusion classique, la confusion par indication (en particulier le biais protopathique) est une menace particulière pour la validité de nombreuses études pharmaco-épidémiologiques. Cependant, l'utilisation à long terme d'IPP n'est pas une indication d'adénocarcinome gastrique. Ainsi, cela ne devrait pas être un problème dans le présent projet.

Puissance statistique L'un des avantages du projet est l'excellente puissance statistique, qui est due à l'inclusion de cas de cinq pays entiers, un suivi long et complet et une prévalence relativement élevée d'utilisateurs d'IPP à long terme. Afin d'optimiser davantage la puissance, nous incluons 10 contrôles par cas, après quoi d'autres contrôles n'amélioreront pas la puissance.31 L'analyse principale inclura les quelque 47 000 cas et 470 000 témoins, et les sous-analyses de l'adénocarcinome non cardiaque comprendront 35 300 cas et 353 000 témoins, tandis que la sous-analyse de l'adénocarcinome du cardia comprendra 11 700 cas et 117 000 témoins. La prévalence d'exposition de l'utilisation à long terme des IPP est de 6 % (et de 2 % pour l'utilisation de H2RB). L'analyse principale a une puissance de 100 % pour vérifier un rapport de cotes déjà de 1,10, et nous nous attendons à une association beaucoup plus forte. Pour l'analyse de l'adénocarcinome du cardia, l'étude a une puissance de 94 % pour vérifier un rapport de cotes de 1,15.