Studio nordico sul tumore gastrico ed esofageo (NordGETS)

DESCRIZIONE DEL PROGETTO

Teoria e metodo

Disegno dello studio Condurremo uno studio caso-controllo multinazionale a livello nazionale e basato sulla popolazione nei cinque paesi nordici durante il periodo di studio totale dal 1994 al 2022, consentendo così fino a 28 anni di follow-up. L'inizio del periodo di studio varierà da un paese all'altro a seconda di quando sono stati avviati i registri nazionali dei farmaci, vale a dire nel 1994 (Danimarca), 1994 (Finlandia), 2002 (Islanda), 2004 (Norvegia) e 2005 (Svezia).

Partecipanti Lo studio includerà tutti i residenti adulti in Svezia, Danimarca, Finlandia, Islanda e Norvegia con un primo adenocarcinoma gastrico diagnosticato durante il periodo di studio secondo i registri nazionali del cancro. I partecipanti al controllo sono selezionati dalla popolazione generale dei cinque paesi e abbinati per frequenza per età, sesso, anno solare e paese. La data indice per la corrispondenza è la data della diagnosi di adenocarcinoma gastrico. Per ogni caso di cancro gastrico, saranno inclusi 10 partecipanti di controllo. Poiché i controlli sono abbinati all'interno di ciascun paese per età e anno solare, la finestra temporale utilizzata per accertare l'esposizione sarà la stessa nei casi e nei controlli. Avremo le stesse informazioni dettagliate su tutte le variabili di studio nei casi e nei controlli.

Esposizione L'esposizione è l'uso di PPI a lungo termine. Verranno utilizzate due definizioni. Il primo, elevato consumo di PPI, è definito come >180 dosi giornaliere definite (DDD) di PPI all'anno durante il periodo dall'inizio del registro dei farmaci o dall'ingresso nella coorte fino alla data indice. La seconda definizione è l'esposizione cumulativa al PPI, definita dal numero totale di consumo di DDD durante la finestra temporale dell'esposizione. I DDD vengono recuperati dai registri dei farmaci prescritti. Da una coorte svedese di 8.276.316 individui adulti della popolazione generale che utilizziamo per scopi di ricerca, 496.579 (6,0%) sono stati esposti all'uso di PPI a lungo termine (>180 DDD).

L'esposizione di confronto è l'uso a lungo termine di un H2RB (>180 DDD), misurata utilizzando le stesse due definizioni descritte per PPI, cioè, consumo elevato di H2RB ed esposizione cumulativa. I DDD per H2RB vengono recuperati anche dai registri dei farmaci prescritti.

Esito L'esito dello studio sarà l'adenocarcinoma gastrico. L'adenocarcinoma rappresenta >95% di tutte le neoplasie gastriche. Non valuteremo istologie rare di malignità gastrica perché queste hanno un'eziologia diversa, inclusa la potenziale associazione con l'uso di PPI. Condurremo anche sotto-analisi separate dell'adenocarcinoma cardiaco e dell'adenocarcinoma non cardiaco.

Fattori confondenti Un fattore confondente è per definizione associato sia all'esposizione che all'esito (e non si trova nel percorso causale tra questi).29 Il principale fattore di rischio per l'adenocarcinoma gastrico è 1) l'infezione da Helicobacter pylori, ma anche altri fattori di rischio meno forti potrebbero avere alcuni effetti confondenti in questo progetto, vale a dire, 2) l'età (come per la maggior parte dei tipi di cancro), 3) il sesso (un la maggior parte dei pazienti con adenocarcinoma gastrico sono uomini), 4) anno solare (ci sono stati cambiamenti nella capacità diagnostica dell'adenocarcinoma gastrico), 5) paese (ci sono alcune variazioni nei tassi di incidenza dell'adenocarcinoma gastrico tra i paesi nordici), 6) comorbilità (alcune malattie gravi incluse nell'indice di comorbilità di Charlson potrebbero aumentare il rischio di adenocarcinoma gastrico), 7) farmaci a lungo termine con aspirina o farmaci antinfiammatori non steroidei (tali farmaci possono ridurre il rischio di adenocarcinoma gastrico) e 8) farmaci a lungo termine terapia a lungo termine con statine (potrebbe anche ridurre questo rischio).

Tutte queste 8 variabili saranno controllate per. L'età, il sesso, l'anno solare e il paese saranno controllati in base alla corrispondenza. Helicobacter pylori, comorbidità, farmaci a lungo termine (>180 DDD definiti all'anno) con aspirina o farmaci antinfiammatori non steroidei e statine saranno aggiustati per l'utilizzo della regressione logistica multivariata. Per quanto riguarda Helicobacter pylori, utilizzeremo il trattamento di questa infezione come marker di infezione, che è il modo più completo e valido per valutare la presenza di questa infezione nel set di dati. Per la comorbidità useremo la versione più recente del ben validato indice di comorbilità di Charlson.30 Abbiamo dati eccellenti di entrambe le variabili farmacologiche dai registri dei farmaci.

Fonti di dati Per ciascun partecipante, sia i casi che tutti i controlli, raccoglieremo i dati dai seguenti registri nazionali in tutti e cinque i paesi: 1) registri dei farmaci prescritti, 2) registri dei tumori, 3) registri dei pazienti, 4) registri delle cause di morte e 5 ) registri della popolazione totale. Ciò consentirà dati sulle caratteristiche demografiche (età, sesso, anno solare, paese), sull'uso di tutti i farmaci pertinenti (inclusi PPI, H2RB, trattamento con Helicobacter pylori, aspirina o farmaci antinfiammatori non steroidei e statine con sostanza, nome commerciale, Codice ATC, formulazione, dimensioni della confezione, quantità, dosaggio e date di prescrizione e dispensa), comorbidità (tutte le diagnosi e procedure chirurgiche) e mortalità.

Organizzazione del progetto

Team di ricerca Dieci persone sono direttamente coinvolte in questo progetto. Il progetto nasce ed è organizzato dal nostro gruppo di ricerca presso il Karolinska Institutet (KI). Il team locale comprende 7 persone: il ricercatore capo Jesper Lagergren (candidato principale), la biostatistica Giola Santoni, la statistica Jacinth Yan, la ricercatrice post dottorato Cecilia Radkiewicz, la dottoranda che speriamo di reclutare, e l'amministratore Giulia Marras. Inoltre, abbiamo rappresentanti di ciascuno dei quattro paesi non svedesi inclusi nel progetto, ovvero il professore associato My von Euler-Chelpin (Danimarca), il professor Joonas Kauppila (Finlandia), il professore associato Helgi Birgisson (Islanda) e il professore associato Eivind Ness-Jensen (Norvegia).

I ruoli principali di questi membri del team sono delineati qui:

1. Jesper Lagergren guiderà il lavoro e il team che conduce il lavoro, sarà responsabile dell'avanzamento del progetto e sarà supervisore del postdottorato e del dottorando.
2. Giola Santoni guiderà e supervisionerà nella gestione dei dati complessi e nelle analisi statistiche e co-tutela del dottorando.
3. Jacinth Yan condurrà complesse analisi e gestione dei dati.
4. Cecilia Radkiewicz aiuterà con la pianificazione e co-supervisionerà il dottorando.
5. Il dottorando redigerà il protocollo di studio dettagliato, gestirà i dati e le analisi statistiche con il supporto di Giola Santoni e redigerà il documento.
6. Il mio von Euler-Chelpin è responsabile della raccolta dei dati danesi.
7. Joonas Kauppila è responsabile della raccolta dei dati finlandesi.
8. Helgi Birgisson è responsabile della raccolta dei dati islandesi.
9. Eivind Ness-Jensen è responsabile della raccolta dei dati norvegesi.
10. Giulia Marras aiuterà a organizzare la collaborazione e ad amministrare il progetto.

Archiviazione e gestione dei dati Poiché la legge danese non consente ai loro dati di lasciare il paese, i dati verranno archiviati in un server sicuro presso l'agenzia governativa Statistics Denmark e gestiti tramite accesso remoto. Giola Santoni è responsabile della gestione dei dati e delle analisi statistiche.

Candidato principale Il candidato principale, Jesper Lagergren, dedicherà circa il 10% del suo tempo lavorativo a questo specifico progetto. È il ricercatore capo di questo progetto multinazionale.

ANALISI DEI DATI E STATISTICA

Disegno Questo sarà uno studio caso-controllo basato sulla popolazione con dati raccolti in modo prospettico su tutte le variabili per tutti i casi e controlli nei cinque paesi nordici. La raccolta dei dati è prospettica, il che evita bias di richiamo e bias di selezione. Per ogni caso di adenocarcinoma gastrico, verranno reclutati 10 partecipanti di controllo dalla popolazione generale. I partecipanti di controllo saranno abbinati in frequenza ai casi relativi a età, sesso, anno solare e paese di residenza. Gli ulteriori possibili fattori di confusione, ad esempio Helicobacter pylori, comorbidità e farmaci con aspirina o farmaci antinfiammatori non steroidei, nonché statine, saranno aggiustati mediante modellazione.

Analisi statistica Verrà utilizzata la regressione logistica condizionale per stimare il rischio relativo di adenocarcinoma gastrico confrontando gli utilizzatori di PPI a lungo termine con i non utilizzatori, fornendo odds ratio con intervalli di confidenza del 95%. Verranno applicati tre modelli: 1) Un modello grezzo in cui vengono controllate solo le variabili corrispondenti; 2) un modello aggiustato ulteriormente aggiustato per Helicobacter pylori, comorbidità e farmaci con aspirina o farmaci antinfiammatori non steroidei e statine, e 3) un modello con aggiustamento multivariabile per tutti gli 8 fattori di confondimento elencati sopra in "Confondenti", che garantire che queste variabili siano completamente corrette. Faremo anche analisi stratificate per ciascuno di questi 8 elementi confondenti. Inoltre, valuteremo se l'aumento della durata dell'uso di PPI (> 10 anni) tra gli utenti a lungo termine è associato a stime di rischio più elevate, il che argomenterebbe a favore della causalità. Fatta eccezione per il confondimento convenzionale, il confondimento per indicazione (in particolare bias protopatico) è una minaccia speciale per la validità di molti studi farmaco-epidemiologici. Tuttavia, l'uso a lungo termine di PPI non è un'indicazione per l'adenocarcinoma gastrico. Quindi, questo non dovrebbe essere un problema nel presente progetto.

Potere statistico Uno dei vantaggi del progetto è l'eccellente potere statistico, che è dovuto all'inclusione di casi provenienti da cinque interi paesi, follow-up lungo e completo e prevalenza relativamente alta di utilizzatori PPI a lungo termine. Per ottimizzare ulteriormente la potenza, includiamo 10 controlli per custodia, dopodiché ulteriori controlli non miglioreranno la potenza.31 L'analisi principale includerà tutti i circa 47.000 casi e 470.000 controlli, e le sottoanalisi dell'adenocarcinoma non cardiaco includeranno 35.300 casi e 353.000 controlli, mentre la sottoanalisi dell'adenocarcinoma cardiaco includerà 11.700 casi e 117.000 controlli. La prevalenza dell'esposizione all'uso a lungo termine di PPI è del 6% (e del 2% per l'uso di H2RB). L'analisi principale ha il 100% di potere per verificare un rapporto di probabilità già di 1,10 e ci aspettiamo un'associazione molto più forte. Per l'analisi dell'adenocarcinoma del cardias, lo studio ha il 94% di potere di verificare un odds ratio di 1,15.