Estudo Nórdico de Tumores Gástricos e Esofágicos (NordGETS)

DESCRIÇÃO DO PROJETO

Teoria e método

Desenho do estudo Conduziremos um estudo de caso-controle multinacional de base populacional e nacional nos cinco países nórdicos durante o período total do estudo de 1994 a 2022, permitindo assim até 28 anos de acompanhamento. O início do período de estudo variará entre os países, dependendo de quando seus registros nacionais de medicamentos começaram, ou seja, em 1994 (Dinamarca), 1994 (Finlândia), 2002 (Islândia), 2004 (Noruega) e 2005 (Suécia).

Participantes O estudo incluirá todos os adultos residentes na Suécia, Dinamarca, Finlândia, Islândia e Noruega com um primeiro adenocarcinoma gástrico diagnosticado durante o período do estudo de acordo com os registros nacionais de câncer. Os participantes de controle são selecionados da população geral dos cinco países e pareados por frequência por idade, sexo, ano civil e país. A data índice para correspondência é a data do diagnóstico de adenocarcinoma gástrico. Para cada caso de câncer gástrico, 10 participantes de controle serão incluídos. Como os controles são combinados dentro de cada país por idade e ano civil, a janela de tempo usada para verificar a exposição será a mesma em casos e controles. Teremos as mesmas informações detalhadas sobre todas as variáveis ​​do estudo em casos e controles.

Exposição A exposição é o uso de IBP de longo prazo. Duas definições serão usadas. O primeiro, alto consumo de IBP, é definido como >180 doses diárias definidas (DDD) de IBP por ano durante o período desde o início do registro do medicamento ou entrada na coorte até a data do índice. A segunda definição é a exposição cumulativa ao PPI, definida pelo número total de consumo de DDDs durante a janela de tempo de exposição. Os DDDs são recuperados dos registros de medicamentos prescritos. De uma coorte sueca de 8.276.316 indivíduos adultos da população geral que usamos para fins de pesquisa, 496.579 (6,0%) foram expostos ao uso prolongado de IBP (>180 DDDs).

A exposição de comparação é o uso a longo prazo de um H2RB (>180 DDDs), medido usando as mesmas duas definições descritas para PPI, ou seja, alto consumo de H2RB e exposição cumulativa. DDDs para H2RB também são recuperados dos registros de medicamentos prescritos.

Resultado O resultado do estudo será adenocarcinoma gástrico. O adenocarcinoma representa >95% de todas as malignidades gástricas. Não avaliaremos histologias raras de malignidade gástrica porque elas têm etiologia diferente, incluindo a possível associação com o uso de IBP. Também conduziremos separadamente sub-análises de adenocarcinoma cárdico e adenocarcinoma não cárdico.

Fatores de confusão Um fator de confusão está, por definição, associado à exposição e ao resultado (e não está no caminho causal entre eles).29 O principal fator de risco para adenocarcinoma gástrico é 1) infecção por Helicobacter pylori, mas também outros fatores de risco menos fortes também podem ter alguns efeitos de confusão neste projeto, ou seja, 2) idade (como para a maioria dos tipos de câncer), 3) sexo (uma maioria dos pacientes com adenocarcinoma gástrico são homens), 4) ano civil (houve mudanças na capacidade diagnóstica do adenocarcinoma gástrico), 5) país (existem algumas variações nas taxas de incidência de adenocarcinoma gástrico entre os países nórdicos), 6) comorbidade (algumas doenças graves incluídas no índice de comorbidade de Charlson podem aumentar o risco de adenocarcinoma gástrico), 7) medicação de longo prazo com aspirina ou anti-inflamatórios não esteróides (essa medicação pode diminuir o risco de adenocarcinoma gástrico) e 8) medicação a longo prazo com estatinas (também pode diminuir esse risco).

Todas essas 8 variáveis ​​serão controladas. Idade, sexo, ano civil e país serão controlados por correspondência. Helicobacter pylori, comorbidade, medicação de longo prazo (>180 DDDs definidos por ano) com aspirina ou anti-inflamatórios não esteroidais e estatinas serão ajustados para uso de regressão logística multivariada. Em relação ao Helicobacter pylori, usaremos o tratamento dessa infecção como marcador de infecção, que é a forma mais completa e válida de avaliar a presença dessa infecção no conjunto de dados. Para comorbidade, usaremos a versão mais recente do bem validado índice de comorbidade de Charlson.30 Temos excelentes dados de ambas as variáveis ​​de medicamentos dos registros de medicamentos.

Fontes de dados Para cada participante, ambos os casos e todos os controles, coletaremos dados dos seguintes registros nacionais em todos os cinco países: 1) Registros de medicamentos prescritos, 2) registros de câncer, 3) registros de pacientes, 4) registros de causas de morte e 5 ) registros da população total. Isso permitirá dados sobre características demográficas (idade, sexo, ano civil, país), uso de todos os medicamentos relevantes (incluindo PPI, H2RB, tratamento com Helicobacter pylori, aspirina ou anti-inflamatórios não esteróides e estatinas com substância, marca, código ATC, formulação, tamanho da embalagem, quantidade, dosagem e datas para prescrição e dispensação), comorbidade (todos os diagnósticos e procedimentos cirúrgicos) e mortalidade.

organização do projeto

Equipe de pesquisa Dez pessoas estão diretamente envolvidas neste projeto. O projeto se origina e é organizado a partir do nosso grupo de pesquisa no Karolinska Institutet (KI). A equipe local inclui 7 pessoas: o investigador-chefe Jesper Lagergren (candidato principal), a bioestatística Giola Santoni, a estatística Jacinth Yan, a pesquisadora de pós-doutorado Cecilia Radkiewicz, a doutoranda que esperamos recrutar e a administradora Giulia Marras. Além disso, temos representantes de cada um dos quatro países não suecos incluídos no projeto, ou seja, professor associado My von Euler-Chelpin (Dinamarca), professor Joonas Kauppila (Finlândia), professor associado Helgi Birgisson (Islândia) e professor associado Eivind Ness-Jensen (Noruega).

As principais funções desses membros da equipe são descritas aqui:

1. Jesper Lagergren liderará o trabalho e a equipe que conduz o trabalho, será responsável pelo andamento do projeto e será o supervisor do pós-doutorando e do candidato ao doutorado.
2. Giola Santoni orientará e supervisionará no gerenciamento de dados complexos e análises estatísticas e co-supervisionará o doutorando.
3. Jacinth Yan conduzirá análises e gerenciamento de dados complexos.
4. Cecilia Radkiewicz ajudará no planejamento e co-orientará o doutorando.
5. O doutorando irá redigir o protocolo de estudo detalhado, fazer o gerenciamento de dados e análises estatísticas com o apoio de Giola Santoni e redigir o artigo.
6. Meu von Euler-Chelpin é responsável pela coleta de dados dinamarqueses.
7. Joonas Kauppila é responsável pela coleta de dados finlandesa.
8. Helgi Birgisson é responsável pela coleta de dados da Islândia.
9. Eivind Ness-Jensen é responsável pela coleta de dados norueguesa.
10. Giulia Marras ajudará a organizar a colaboração e administrar o projeto.

Armazenamento e gerenciamento de dados Como a lei dinamarquesa não permite que seus dados deixem o país, os dados serão armazenados em um servidor seguro na agência governamental Statistics Denmark e gerenciados por acesso remoto. Giola Santoni é responsável pelo gerenciamento de dados e análises estatísticas.

Candidato principal O candidato principal, Jesper Lagergren, irá dedicar aproximadamente 10% do seu tempo de trabalho a este projeto específico. Ele é o investigador-chefe deste projeto multinacional.

ANÁLISE DE DADOS E ESTATÍSTICAS

Projeto Este será um estudo de caso-controle de base populacional com dados coletados prospectivamente sobre todas as variáveis ​​para todos os casos e controles nos cinco países nórdicos. A coleta de dados é prospectiva, o que evita viés de memória e viés de seleção. Para cada caso de adenocarcinoma gástrico, serão recrutados 10 participantes de controle da população geral. Os participantes de controle terão correspondência de frequência com os casos em relação à idade, sexo, ano civil e país de residência. Os possíveis fatores de confusão adicionais, ou seja, Helicobacter pylori, comorbidade e medicação com aspirina ou anti-inflamatórios não esteróides, bem como estatinas, serão ajustados por modelagem.

Análise estatística Regressão logística condicional será usada para estimar o risco relativo de adenocarcinoma gástrico comparando usuários de IBP de longo prazo com não usuários, fornecendo odds ratio com intervalos de confiança de 95%. Três modelos serão aplicados: 1) Um modelo bruto onde apenas as variáveis ​​de emparelhamento são controladas; 2) um modelo ajustado adicionalmente para Helicobacter pylori, comorbidade e medicação com aspirina ou anti-inflamatórios não esteróides, bem como estatinas, e 3) um modelo com ajuste multivariado para todos os 8 fatores de confusão listados em 'Confundidores' acima, que irá garantir que essas variáveis ​​sejam completamente ajustadas. Também faremos análises estratificadas para cada um desses 8 fatores de confusão. Além disso, avaliaremos se o aumento do tempo de uso de IBP (>10 anos) entre usuários de longo prazo está associado a estimativas de risco mais altas, o que argumentaria a favor da causalidade. Com exceção da confusão convencional, a confusão por indicação (particularmente viés protopático) é uma ameaça especial à validade de muitos estudos farmacoepidemiológicos. No entanto, o uso prolongado de IBP não é uma indicação para adenocarcinoma gástrico. Portanto, isso não deve ser um problema no presente projeto.

Poder estatístico Uma das vantagens do projeto é o excelente poder estatístico, que se deve à inclusão de casos de cinco países inteiros, acompanhamento longo e completo e prevalência relativamente alta de usuários de IBP de longo prazo. Para otimizar ainda mais a potência, incluímos 10 controles por caixa, após os quais outros controles não melhorarão a potência.31 A análise principal incluirá aproximadamente 47.000 casos e 470.000 controles, e as subanálises de adenocarcinoma não cardíaco incluirão 35.300 casos e 353.000 controles, enquanto a subanálise de adenocarcinoma cárdico incluirá 11.700 casos e 117.000 controles. A prevalência de exposição do uso prolongado de IBP é de 6% (e 2% para o uso de H2RB). A análise principal tem 100% de poder para verificar uma razão de chances já de 1,10, e esperamos uma associação muito mais forte. Para a análise do adenocarcinoma da cárdia, o estudo tem poder de 94% para verificar um odds ratio de 1,15.