Nordische Magen- und Speiseröhrentumorstudie (NordGETS)

PROJEKTBESCHREIBUNG

Theorie und Methode

Studiendesign Wir werden eine landesweite und bevölkerungsbezogene multinationale Fall-Kontroll-Studie in den fünf nordischen Ländern während des gesamten Studienzeitraums von 1994 bis 2022 durchführen, was eine Nachbeobachtung von bis zu 28 Jahren ermöglicht. Der Beginn des Studienzeitraums variiert zwischen den Ländern, je nachdem, wann ihre nationalen Arzneimittelregister eingerichtet wurden, d. h. 1994 (Dänemark), 1994 (Finnland), 2002 (Island), 2004 (Norwegen) und 2005 (Schweden).

Teilnehmer An der Studie werden alle erwachsenen Einwohner Schwedens, Dänemarks, Finnlands, Islands und Norwegens teilnehmen, bei denen gemäß den nationalen Krebsregistern während des Studienzeitraums ein erstes Adenokarzinom des Magens diagnostiziert wurde. Die Kontrollteilnehmer werden aus der allgemeinen Bevölkerung der fünf Länder ausgewählt und hinsichtlich Alter, Geschlecht, Kalenderjahr und Land häufig abgeglichen. Das Indexdatum für den Abgleich ist das Datum der Diagnose des Adenokarzinoms des Magens. Für jeden Fall von Magenkrebs werden 10 Kontrollteilnehmer eingeschlossen. Da die Kontrollen in jedem Land nach Alter und Kalenderjahr abgeglichen werden, ist das Zeitfenster, das zur Feststellung der Exposition verwendet wird, in Fällen und Kontrollen dasselbe. Wir werden die gleichen detaillierten Informationen zu allen Studienvariablen in Fällen und Kontrollen haben.

Exposition Bei der Exposition handelt es sich um eine langfristige PPI-Verwendung. Es werden zwei Definitionen verwendet. Der erste, hohe PPI-Verbrauch ist definiert als >180 definierte Tagesdosen (DDD) PPI pro Jahr in der Zeit vom Start des Arzneimittelregisters bzw. Aufnahme in die Kohorte bis zum Indexdatum. Die zweite Definition ist die kumulative Exposition gegenüber PPI, definiert durch die Gesamtzahl des DDD-Konsums während des Expositionszeitfensters. Die DDDs werden aus den Registern für verschriebene Medikamente abgerufen. Von einer schwedischen Kohorte von 8.276.316 erwachsenen Personen der Allgemeinbevölkerung, die wir für Forschungszwecke verwenden, waren 496.579 (6,0 %) einer langfristigen PPI-Anwendung ausgesetzt (> 180 DDDs).

Die Vergleichsexposition ist die Langzeitanwendung eines H2RB (>180 DDDs), gemessen unter Verwendung der gleichen zwei Definitionen wie für PPI beschrieben, d. h. hoher H2RB-Verbrauch und kumulative Exposition. DDDs für H2RB werden auch aus den Registern für verschriebene Arzneimittel abgerufen.

Ergebnis Das Studienergebnis wird ein Adenokarzinom des Magens sein. Das Adenokarzinom macht >95 % aller malignen Erkrankungen des Magens aus. Wir werden seltene Histologien von malignen Magenerkrankungen nicht bewerten, da diese eine andere Ätiologie haben, einschließlich der möglichen Assoziation mit der Verwendung von PPI. Wir werden auch separate Unteranalysen von Kardia-Adenokarzinom und Nicht-Kardia-Adenokarzinom durchführen.

Confounder Ein Confounder ist per Definition sowohl mit der Exposition als auch mit dem Ergebnis verbunden (und befindet sich nicht im Kausalpfad zwischen diesen).29 Der Hauptrisikofaktor für ein Adenokarzinom des Magens ist 1) eine Helicobacter-pylori-Infektion, aber auch andere, weniger starke Risikofaktoren könnten in diesem Projekt einige verwirrende Effekte haben, d. h. 2) das Alter (wie bei den meisten Krebsarten), 3) das Geschlecht (a Mehrheit der Patienten mit Adenokarzinom des Magens sind Männer), 4) Kalenderjahr (es gab Änderungen bei der diagnostischen Fähigkeit des Adenokarzinoms des Magens), 5) Land (es gibt einige Unterschiede in den Inzidenzraten des Adenokarzinoms des Magens zwischen den nordischen Ländern), 6) Komorbidität (Einige schwere Krankheiten, die im Charlson-Komorbiditätsindex enthalten sind, können das Risiko eines Adenokarzinoms des Magens erhöhen), 7) Langzeitmedikation mit Aspirin oder nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (solche Medikamente können das Risiko eines Adenokarzinoms des Magens verringern) und 8) lang Langzeitmedikation mit Statinen (könnte dieses Risiko ebenfalls verringern).

Alle diese 8 Variablen werden kontrolliert. Alter, Geschlecht, Kalenderjahr und Land werden durch Matching kontrolliert. Helicobacter pylori, Komorbidität, Langzeitmedikation (> 180 definierte DDDs pro Jahr) mit Aspirin oder nichtsteroidalen Antirheumatika und Statinen werden für die Verwendung der multivariablen logistischen Regression angepasst. In Bezug auf Helicobacter pylori werden wir die Behandlung dieser Infektion als Infektionsmarker verwenden, was die vollständigste und gültigste Methode zur Beurteilung des Vorhandenseins dieser Infektion im Datensatz darstellt. Für die Komorbidität verwenden wir die neueste Version des gut validierten Charlson-Komorbiditätsindex.30 Zu beiden Medikationsvariablen liegen uns hervorragende Daten aus den Arzneimittelregistern vor.

Datenquellen Für jeden Teilnehmer, sowohl Fälle als auch alle Kontrollen, werden wir Daten aus den folgenden landesweiten Registern in allen fünf Ländern erheben: 1) Arzneimittelregister, 2) Krebsregister, 3) Patientenregister, 4) Todesursachenregister und 5 ) Register der Gesamtbevölkerung. Dies ermöglicht Daten zu demografischen Merkmalen (Alter, Geschlecht, Kalenderjahr, Land), Verwendung aller relevanten Medikamente (einschließlich PPI, H2RB, Behandlung mit Helicobacter pylori, Aspirin oder nichtsteroidale Antirheumatika und Statine mit Substanz, Markenname, ATC-Code, Formulierung, Packungsgröße, Menge, Dosierung und Termine für Verschreibung und Abgabe), Komorbidität (alle Diagnosen und chirurgischen Eingriffe) und Mortalität.

Projektorganisation

Forschungsteam Zehn Personen sind direkt an diesem Projekt beteiligt. Das Projekt entsteht und wird von unserer Forschungsgruppe am Karolinska Institutet (KI) organisiert. Das lokale Team besteht aus 7 Personen: dem leitenden Forscher Jesper Lagergren (Hauptantragsteller), der Biostatistikerin Giola Santoni, der Statistikerin Jacinth Yan, der Postdoktorandin Cecilia Radkiewicz, der Doktorandin, die wir zu rekrutieren hoffen, und der Administratorin Giulia Marras. Darüber hinaus haben wir Vertreter aus jedem der vier nicht-schwedischen Länder, die an dem Projekt beteiligt sind, d. h. außerordentliche Professorin My von Euler-Chelpin (Dänemark), Professor Joonas Kauppila (Finnland), außerordentliche Professorin Helgi Birgisson (Island) und außerordentliche Professorin Eivind Ness-Jensen (Norwegen).

Die Hauptrollen dieser Teammitglieder sind hier skizziert:

1. Jesper Lagergren wird die Arbeit und das Team, das die Arbeit durchführt, leiten, für den Fortschritt des Projekts verantwortlich sein und den Postdoc und den Doktoranden betreuen.
2. Giola Santoni wird im Datenkomplex Datenmanagement und statistische Analysen anleiten und betreuen und den Doktoranden mitbetreuen.
3. Jacinth Yan wird komplexes Datenmanagement und Analysen durchführen.
4. Cecilia Radkiewicz wird bei der Planung helfen und die Doktorandin mitbetreuen.
5. Der Doktorand wird das detaillierte Studienprotokoll entwerfen, Datenmanagement und statistische Analysen mit Unterstützung von Giola Santoni durchführen und die Arbeit verfassen.
6. My von Euler-Chelpin ist für die dänische Datenerhebung verantwortlich.
7. Joonas Kauppila ist für die finnische Datenerhebung verantwortlich.
8. Helgi Birgisson ist für die isländische Datenerhebung verantwortlich.
9. Eivind Ness-Jensen ist für die norwegische Datenerhebung verantwortlich.
10. Giulia Marras wird bei der Organisation der Zusammenarbeit helfen und das Projekt verwalten.

Datenspeicherung und -verwaltung Da das dänische Gesetz es ihren Daten nicht erlaubt, das Land zu verlassen, werden die Daten auf einem sicheren Server bei der Regierungsbehörde Statistics Denmark gespeichert und per Fernzugriff verwaltet. Giola Santoni ist für das Datenmanagement und die statistischen Auswertungen verantwortlich.

Hauptbewerber Der Hauptbewerber, Jesper Lagergren, wird ungefähr 10 % seiner Arbeitszeit für dieses spezielle Projekt aufwenden. Er ist der leitende Ermittler dieses multinationalen Projekts.

DATENANALYSE UND STATISTIK

Design Dies wird eine bevölkerungsbasierte Fall-Kontroll-Studie mit prospektiv gesammelten Daten zu allen Variablen für alle Fälle und Kontrollen in den fünf nordischen Ländern sein. Die Datenerhebung ist prospektiv, wodurch Recall Bias und Selection Bias vermieden werden. Für jeden Fall von Adenokarzinom des Magens werden 10 Kontrollteilnehmer aus der Allgemeinbevölkerung rekrutiert. Die Kontrollteilnehmer werden hinsichtlich Alter, Geschlecht, Kalenderjahr und Wohnsitzland häufig den Fällen zugeordnet. Die zusätzlichen möglichen Confounder Helicobacter pylori, Komorbidität und Medikation mit Aspirin oder nichtsteroidalen Antirheumatika sowie Statinen werden durch Modellierung adjustiert.

Statistische Analyse Die bedingte logistische Regression wird verwendet, um das relative Risiko eines Adenokarzinoms des Magens abzuschätzen, indem Langzeit-PPI-Anwender mit Nicht-Anwendern verglichen werden, wobei Odds Ratios mit 95 % Konfidenzintervallen bereitgestellt werden. Drei Modelle werden angewendet: 1) Ein grobes Modell, bei dem nur die übereinstimmenden Variablen kontrolliert werden; 2) ein adjustiertes Modell, zusätzlich adjustiert für Helicobacter pylori, Komorbidität und Medikation mit Aspirin oder nicht-steroidalen Antirheumatika sowie Statinen, und 3) ein Modell mit multivariabler Adjustierung für alle 8 Confounder, die oben unter „Confounder“ aufgeführt sind garantieren, dass diese Variablen vollständig angepasst sind. Wir werden auch stratifizierte Analysen für jeden dieser 8 Confounder durchführen. Darüber hinaus werden wir beurteilen, ob eine längere PPI-Anwendung (> 10 Jahre) bei Langzeitanwendern mit höheren Risikoeinschätzungen verbunden ist, was für eine Kausalität sprechen würde. Abgesehen von konventionellem Confounding ist Confounding durch Indikation (insbesondere protopathische Verzerrung) eine besondere Bedrohung für die Gültigkeit vieler pharmakoepidemiologischer Studien. Die langfristige Anwendung von PPI ist jedoch keine Indikation für ein Adenokarzinom des Magens. Daher sollte dies im vorliegenden Projekt kein Problem darstellen.

Statistische Aussagekraft Einer der Vorteile des Projekts ist die ausgezeichnete statistische Aussagekraft, die auf die Einbeziehung von Fällen aus fünf ganzen Ländern, eine lange und vollständige Nachbeobachtung und eine relativ hohe Prävalenz von Langzeit-PPI-Anwendern zurückzuführen ist. Um die Leistung weiter zu optimieren, schließen wir 10 Kontrollen pro Fall ein, danach werden weitere Kontrollen die Leistung nicht verbessern.31 Die Hauptanalyse wird alle ungefähr 47.000 Fälle und 470.000 Kontrollen umfassen, und Unteranalysen von Nicht-Kardia-Adenokarzinomen werden 35.300 Fälle und 353.000 Kontrollen umfassen, während die Unteranalyse von Kardia-Adenokarzinomen 11.700 Fälle und 117.000 Kontrollen umfassen wird. Die Expositionsprävalenz bei Langzeitanwendung von PPI beträgt 6 % (und 2 % bei H2RB-Anwendung). Die Hauptanalyse hat eine 100-prozentige Aussagekraft für ein Quotenverhältnis von bereits 1,10, und wir erwarten eine viel stärkere Assoziation. Für die Analyse des Kardia-Adenokarzinoms hat die Studie eine Power von 94 %, um ein Odds Ratio von 1,15 zu verifizieren.