Nordisk Gastrisk og Esophageal Tumor Undersøgelse (NordGETS)

PROJEKT BESKRIVELSE

Teori og metode

Undersøgelsesdesign Vi vil gennemføre et landsdækkende og befolkningsbaseret multinationalt case-kontrolstudie i de fem nordiske lande i den samlede undersøgelsesperiode fra 1994 til 2022, hvilket giver mulighed for op til 28 års opfølgning. Starten af ​​undersøgelsesperioden vil variere mellem landene afhængigt af, hvornår deres nationale lægemiddelregistre startede, dvs. i 1994 (Danmark), 1994 (Finland), 2002 (Island), 2004 (Norge) og 2005 (Sverige).

Deltagere Undersøgelsen vil omfatte alle voksne beboere i Sverige, Danmark, Finland, Island og Norge med et første gastrisk adenocarcinom diagnosticeret i løbet af undersøgelsesperioden ifølge de nationale cancerregistre. Kontroldeltagerne er udvalgt fra de generelle populationer i de fem lande og frekvensmatchet for alder, køn, kalenderår og land. Indeksdatoen for matchning er datoen for gastrisk adenocarcinomdiagnose. For hvert tilfælde af mavekræft vil 10 kontroldeltagere blive inkluderet. Fordi kontrollerne matches inden for hvert land efter alder og kalenderår, vil tidsvinduet, der bruges til at fastslå eksponeringen, være det samme i tilfælde og kontroller. Vi vil have den samme detaljerede information om alle undersøgelsesvariabler i cases og kontroller.

Eksponering Eksponeringen er langvarig PPI-brug. Der vil blive brugt to definitioner. Det første, høje PPI-forbrug, er defineret som >180 definerede daglige doser (DDD) af PPI om året i tiden fra start af lægemiddelregistret eller indtastning i kohorten til indeksdatoen. Den anden definition er kumulativ eksponering for PPI, defineret ved det samlede antal DDD-forbrug i eksponeringsperioden. DDD'erne hentes fra de ordinerede lægemiddelregistre. Fra en svensk kohorte på 8.276.316 voksne individer af den generelle befolkning, som vi bruger til forskningsformål, blev 496.579 (6,0%) udsat for langvarig PPI-brug (>180 DDD'er).

Sammenligningseksponeringen er langtidsbrug af en H2RB (>180 DDD'er), målt ved hjælp af de samme to definitioner beskrevet for PPI, dvs. højt H2RB-forbrug og kumulativ eksponering. DDD'er for H2RB hentes også fra de ordinerede lægemiddelregistre.

Udfald Studieresultatet vil være gastrisk adenocarcinom. Adenocarcinom repræsenterer >95% af alle gastriske maligniteter. Vi vil ikke vurdere sjældne histologier af gastrisk malignitet, fordi disse har forskellig ætiologi, herunder den potentielle sammenhæng med PPI-brug. Vi vil også udføre særskilte delanalyser af cardia adenokarcinom og non-cardia adenokarcinom.

Confoundere En confounder er per definition forbundet med både eksponeringen og resultatet (og er ikke i årsagsforløbet mellem disse).29 Den vigtigste risikofaktor for gastrisk adenocarcinom er 1) Helicobacter pylori-infektion, men også andre mindre stærke risikofaktorer kan også have nogle forvirrende effekter i dette projekt, dvs. 2) alder (som for de fleste kræfttyper), 3) køn (a flertallet af patienter med gastrisk adenocarcinom er mænd), 4) kalenderår (der har været ændringer i diagnostisk evne for gastrisk adenocarcinom), 5) land (der er nogle variationer i forekomsten af ​​gastrisk adenocarcinom mellem de nordiske lande), 6) komorbiditet (nogle alvorlige sygdomme inkluderet i Charlsons komorbiditetsindeks kan øge risikoen for gastrisk adenocarcinom), 7) langtidsmedicinering med aspirin eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (sådan medicin kan mindske risikoen for gastrisk adenocarcinom) og 8) langtidsbehandling -tidsmedicinering med statiner (kan også mindske denne risiko).

Alle disse 8 variabler vil blive kontrolleret for. Alder, køn, kalenderår og land vil blive kontrolleret ved matchning. Helicobacter pylori, komorbiditet, langtidsmedicinering (>180 definerede DDD'er pr. år) med aspirin eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler og statiner vil blive justeret til brug af multivariabel logistisk regression. Med hensyn til Helicobacter pylori vil vi bruge behandling af denne infektion som en markør for infektion, hvilket er den mest komplette og valide måde at vurdere tilstedeværelsen af ​​denne infektion i datasættet. Til komorbiditet vil vi bruge den seneste version af det velvaliderede Charlson-komorbiditetsindeks.30 Vi har fremragende data for begge medicinvariabler fra lægemiddelregistrene.

Datakilder For hver deltager, både tilfælde og alle kontroller, vil vi indsamle data fra følgende landsdækkende registre i alle fem lande: 1) registre over ordinerede lægemidler, 2) kræftregistre, 3) patientregistre, 4) registre over dødsårsager og 5 ) registre over den samlede befolkning. Dette vil tillade data om demografiske karakteristika (alder, køn, kalenderår, land), brug af alle relevante lægemidler (inklusive PPI, H2RB, Helicobacter pylori-behandling, aspirin eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler og statiner med stof, varemærke, ATC-kode, formulering, pakningsstørrelse, mængde, dosering og datoer for ordination og udlevering), komorbiditet (alle diagnoser og kirurgiske indgreb) og dødelighed.

Projektorganisation

Forskerhold Ti personer er direkte involveret i dette projekt. Projektet udspringer og er organiseret fra vores forskningsgruppe på Karolinska Institutet (KI). Lokalteamet omfatter 7 personer: Chefforskeren Jesper Lagergren (hovedansøger), biostatistikeren Giola Santoni, statistikeren Jacinth Yan, postdoc-forskeren Cecilia Radkiewicz, den ph.d.-kandidat, vi håber at rekruttere, og administratoren Giulia Marras. Derudover har vi repræsentanter for hvert af de fire ikke-svenske lande, der indgår i projektet, det vil sige lektor My von Euler-Chelpin (Danmark), professor Joonas Kauppila (Finland), lektor Helgi Birgisson (Island) og lektor Eivind Ness-Jensen (Norge).

Disse teammedlemmers hovedroller er skitseret her:

1. Jesper Lagergren skal lede arbejdet og det team, der udfører arbejdet, være ansvarlig for projektets fremdrift og være vejleder for postdoc- og ph.d.-kandidaten.
2. Giola Santoni vil vejlede og supervisere i datakomplekset datahåndtering og statistiske analyser og co-supervise ph.d.-kandidaten.
3. Jacinth Yan vil udføre kompleks datahåndtering og analyser.
4. Cecilia Radkiewicz skal hjælpe med planlægningen og co-supervise ph.d.-kandidaten.
5. Ph.d.-kandidaten vil udarbejde den detaljerede studieprotokol, lave datahåndtering og statistiske analyser med støtte fra Giola Santoni og udarbejde papiret.
6. My von Euler-Chelpin er ansvarlig for den danske dataindsamling.
7. Joonas Kauppila er ansvarlig for den finske dataindsamling.
8. Helgi Birgisson er ansvarlig for den islandske dataindsamling.
9. Eivind Ness-Jensen er ansvarlig for den norske dataindsamling.
10. Giulia Marras vil hjælpe med at organisere samarbejdet og administrere projektet.

Dataopbevaring og -håndtering Da dansk lovgivning ikke tillader, at deres data forlader landet, vil data blive opbevaret på en sikker server hos det statslige Danmarks Statistik og administreret ved fjernadgang. Giola Santoni er ansvarlig for datahåndtering og statistiske analyser.

Hovedansøger Hovedansøgeren, Jesper Lagergren, vil bruge ca. 10 % af sin arbejdstid på dette konkrete projekt. Han er hovedefterforskeren af ​​dette multinationale projekt.

DATAANALYSE OG STATISTIK

Design Dette vil være et populationsbaseret case-kontrol studie med prospektivt indsamlet data om alle variabler for alle tilfælde og kontroller i de fem nordiske lande. Dataindsamlingen er prospektiv, hvilket undgår recall bias og selektionsbias. For hvert tilfælde af gastrisk adenocarcinom rekrutteres 10 kontroldeltagere fra de generelle populationer. Kontroldeltagerne vil blive frekvensmatchet til sagerne vedrørende alder, køn, kalenderår og bopælsland. De yderligere mulige konfoundere, dvs. Helicobacter pylori, komorbiditet og medicinering med aspirin eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler samt statiner vil blive justeret for ved modellering.

Statistisk analyse Betinget logistisk regression vil blive brugt til at estimere den relative risiko for gastrisk adenocarcinom ved at sammenligne langsigtede PPI-brugere med ikke-brugere, hvilket giver oddsratioer med 95 % konfidensintervaller. Tre modeller vil blive anvendt: 1) En rå model, hvor kun de matchende variabler kontrolleres for; 2) en justeret model yderligere justeret for Helicobacter pylori, komorbiditet og medicinering med aspirin eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler samt statiner, og 3) en model med multivariabel justering for alle 8 confoundere anført under 'Confoundere' ovenfor, som vil garantere, at disse variabler er fuldstændigt justeret for. Vi vil også lave stratificerede analyser for hver af disse 8 konfoundere. Derudover vil vi vurdere, om øget længde af PPI-brug (>10 år) blandt langtidsbrugere er forbundet med højere risikoestimater, hvilket ville argumentere for kausalitet. Bortset fra konventionel confounding er confounding ved indikation (især protopatisk bias) en særlig trussel mod validiteten af ​​mange farmako-epidemiologiske undersøgelser. Langvarig PPI-brug er dog ikke en indikation for gastrisk adenocarcinom. Dette burde således ikke være et problem i nærværende projekt.

Statistisk kraft En af fordelene ved projektet er den fremragende statistiske kraft, som skyldes inddragelse af sager fra hele fem lande, lang og fuldstændig opfølgning og relativt høj forekomst af langtidsbrugere af PPI. For yderligere at optimere kraften, inkluderer vi 10 kontroller pr. sag, hvorefter yderligere kontroller ikke vil forbedre effekten.31 Hovedanalysen vil omfatte alle cirka 47.000 tilfælde og 470.000 kontroller, og delanalyser af non-cardia adenokarcinom vil omfatte 35.300 tilfælde og 353.000 kontroller, mens delanalysen af ​​cardia adenokarcinom vil omfatte 11.700 tilfælde og 117,. Eksponeringsprævalensen for langvarig PPI-brug er 6 % (og 2 % for H2RB-brug). Hovedanalysen har 100% magt til at sande et oddsforhold på allerede 1,10, og vi forventer en meget stærkere association. Til analysen af ​​cardia-adenokarcinom har undersøgelsen 94% magt til at verificere et odds-forhold på 1,15.