Скандинавское исследование опухолей желудка и пищевода (NordGETS)

ОПИСАНИЕ ПРОЕКТА

Теория и метод

Дизайн исследования Мы проведем общенациональное и популяционное многонациональное исследование случай-контроль в пяти скандинавских странах в течение всего периода исследования с 1994 по 2022 год, что позволит наблюдать до 28 лет. Начало периода исследования будет варьироваться в зависимости от страны в зависимости от того, когда были запущены их национальные реестры лекарственных средств, то есть в 1994 г. (Дания), 1994 г. (Финляндия), 2002 г. (Исландия), 2004 г. (Норвегия) и 2005 г. (Швеция).

Участники В исследование будут включены все взрослые жители Швеции, Дании, Финляндии, Исландии и Норвегии с первой аденокарциномой желудка, диагностированной в период исследования в соответствии с национальными регистрами рака. Участники контрольной группы выбираются из общей популяции пяти стран и сопоставляются по частоте по возрасту, полу, календарному году и стране. Базовой датой для сопоставления является дата постановки диагноза аденокарциномы желудка. Для каждого случая рака желудка будет включено 10 контрольных участников. Поскольку контрольные группы в каждой стране совпадают по возрасту и календарному году, временное окно, используемое для установления воздействия, будет одинаковым для случаев и контрольных групп. У нас будет одинаковая подробная информация обо всех переменных исследования в случаях и контроле.

Воздействие Воздействие связано с длительным использованием ИПП. Будут использованы два определения. Первый, высокий уровень потребления ИПП, определяется как > 180 установленных суточных доз (DDD) ИПП в год в течение времени от начала регистрации лекарств или включения в когорту до даты индексации. Второе определение — это кумулятивное воздействие ИПП, определяемое общим количеством потребления DDD в течение временного окна воздействия. DDD извлекаются из реестров назначенных лекарств. Из шведской когорты из 8 276 316 взрослых людей из общей популяции, которую мы используем для исследовательских целей, 496 579 (6,0%) подвергались длительному использованию ИПП (> 180 DDD).

Сравнительное воздействие представляет собой длительное использование H2RB (>180 DDD), измеренное с использованием тех же двух определений, что и для ИЦП, т. е. высокое потребление H2RB и кумулятивное воздействие. DDD для H2RB также берутся из реестров предписанных препаратов.

Исход Исходом исследования будет аденокарцинома желудка. Аденокарцинома составляет более 95% всех злокачественных новообразований желудка. Мы не будем оценивать редкие гистологические варианты злокачественных новообразований желудка, поскольку они имеют разную этиологию, включая потенциальную связь с применением ИПП. Мы также проведем отдельные субанализы аденокарциномы кардии и аденокарциномы вне кардии.

Вмешивающиеся факторы Вмешивающиеся факторы по определению связаны как с воздействием, так и с результатом (и не находятся в причинно-следственной связи между ними)29. Основным фактором риска аденокарциномы желудка является 1) инфекция Helicobacter pylori, но и другие, менее сильные факторы риска также могут иметь некоторые искажающие эффекты в этом проекте, т. е. 2) возраст (как для большинства типов рака), 3) пол ( большинство пациентов с аденокарциномой желудка составляют мужчины), 4) календарный год (имеются изменения в диагностической способности аденокарциномы желудка), 5) страна (имеются некоторые различия в показателях заболеваемости аденокарциномой желудка между странами Северной Европы), 6) коморбидность (некоторые тяжелые заболевания, включенные в индекс коморбидности Чарльсона, могут увеличить риск развития аденокарциномы желудка), 7) длительное лечение аспирином или нестероидными противовоспалительными препаратами (такие лекарства могут снизить риск развития аденокарциномы желудка) и 8) длительное лечение аденокарциномой желудка. - краткосрочное лечение статинами (также может снизить этот риск).

Все эти 8 переменных будут контролироваться. Возраст, пол, календарный год и страна будут контролироваться путем сопоставления. Helicobacter pylori, сопутствующая патология, длительное лечение (>180 определенных DDD в год) с аспирином или нестероидными противовоспалительными препаратами и статинами будут скорректированы с использованием многофакторной логистической регрессии. Что касается Helicobacter pylori, мы будем использовать лечение этой инфекции в качестве маркера инфекции, что является наиболее полным и достоверным способом оценки наличия этой инфекции в наборе данных. Для сопутствующих заболеваний мы будем использовать самую последнюю версию хорошо проверенного индекса сопутствующих заболеваний Чарлсона.30 У нас есть отличные данные по обеим переменным лекарств из реестров лекарств.

Источники данных По каждому участнику, как по случаям, так и по всем контрольным группам, мы будем собирать данные из следующих общенациональных реестров во всех пяти странах: 1) реестры прописанных лекарств, 2) реестры онкологических заболеваний, 3) реестры пациентов, 4) реестры причин смерти и 5) ) регистры общей численности населения. Это позволит получить данные о демографических характеристиках (возраст, пол, календарный год, страна), использовании всех соответствующих лекарств (включая ИПП, H2RB, лечение Helicobacter pylori, аспирин или нестероидные противовоспалительные препараты и статины с веществом, торговую марку, Код ATC, состав, размер упаковки, количество, дозировка и даты назначения и отпуска), сопутствующие заболевания (все диагнозы и хирургические процедуры) и смертность.

Организация проекта

Исследовательская группа Десять человек принимают непосредственное участие в этом проекте. Проект берет свое начало и организован нашей исследовательской группой в Каролинском институте (КИ). В состав местной команды входят 7 человек: главный исследователь Йеспер Лагергрен (основной заявитель), специалист по биостатистике Джола Сантони, статистик Джасинт Ян, научный сотрудник Сесилия Радкевич, кандидат наук, которого мы надеемся нанять, и администратор Джулия Маррас. Кроме того, у нас есть представители каждой из четырех не шведских стран, включенных в проект, т. е. доцент Май фон Эйлер-Хелпин (Дания), профессор Йоонас Кауппила (Финляндия), доцент Хельги Биргиссон (Исландия) и доцент Эйвинд Несс-Йенсен (Норвегия).

Основные роли этих членов команды описаны здесь:

1. Йеспер Лагергрен возглавит работу и команду, проводящую работу, будет нести ответственность за ход проекта и быть руководителем постдока и кандидата наук.
2. Джола Сантони будет направлять и контролировать управление комплексом данных и статистический анализ, а также совместно контролировать кандидата наук.
3. Джасинт Ян проведет комплексное управление данными и их анализ.
4. Сесилия Радкевич поможет с планированием и будет курировать кандидата наук.
5. Кандидат на докторскую степень составит подробный протокол исследования, проведет управление данными и статистический анализ при поддержке Джолы Сантони и напишет документ.
6. Мой фон Эйлер-Хелпин отвечает за сбор датских данных.
7. Йоонас Кауппила отвечает за сбор данных в Финляндии.
8. Хельги Биргиссон отвечает за сбор данных по Исландии.
9. Эйвинд Несс-Йенсен отвечает за сбор данных в Норвегии.
10. Джулия Маррас поможет организовать сотрудничество и администрировать проект.

Хранение и управление данными Поскольку датское законодательство не позволяет их данным покидать страну, данные будут храниться на безопасном сервере в государственном агентстве Статистического управления Дании и управляться удаленно. Джола Сантони отвечает за управление данными и статистический анализ.

Основной заявитель Основной заявитель, Йеспер Лагергрен, потратит примерно 10% своего рабочего времени на этот конкретный проект. Он главный исследователь этого многонационального проекта.

АНАЛИЗ ДАННЫХ И СТАТИСТИКА

Дизайн Это будет популяционное исследование случай-контроль с проспективным сбором данных по всем переменным для всех случаев и контролей в пяти скандинавских странах. Сбор данных является проспективным, что позволяет избежать предвзятости припоминания и предвзятости выбора. Для каждого случая аденокарциномы желудка будут набраны 10 контрольных участников из общей популяции. Участники контроля будут сопоставлены по частоте случаев по возрасту, полу, календарному году и стране проживания. Дополнительные возможные помехи, такие как Helicobacter pylori, сопутствующие заболевания и прием аспирина или нестероидных противовоспалительных препаратов, а также статинов, будут скорректированы путем моделирования.

Статистический анализ Условная логистическая регрессия будет использоваться для оценки относительного риска аденокарциномы желудка при сравнении длительно принимающих ИПП и не принимавших ИПП, обеспечивая отношение шансов с 95% доверительными интервалами. Будут применяться три модели: 1) грубая модель, в которой контролируются только соответствующие переменные; 2) скорректированная модель, дополнительно скорректированная с учетом Helicobacter pylori, сопутствующей патологии и приема аспирина или нестероидных противовоспалительных препаратов, а также статинов, и 3) модель с многовариантной поправкой для всех 8 вмешивающихся факторов, перечисленных выше в разделе «Вмешивающиеся факторы», которые гарантировать, что эти переменные полностью скорректированы. Мы также проведем стратифицированный анализ для каждого из этих 8 искажающих факторов. Кроме того, мы оценим, связана ли увеличенная продолжительность использования ИПП (> 10 лет) среди долгосрочных пользователей с более высокими оценками риска, что свидетельствует в пользу причинно-следственной связи. За исключением обычного смешения, смешение по показаниям (особенно протопатическое смещение) представляет собой особую угрозу достоверности многих фармако-эпидемиологических исследований. Однако длительное применение ИПП не является показанием к развитию аденокарциномы желудка. Таким образом, это не должно быть проблемой в настоящем проекте.

Статистическая мощность Одним из преимуществ проекта является отличная статистическая мощность, которая обусловлена ​​включением случаев из пяти целых стран, длительным и полным наблюдением и относительно высокой распространенностью долгосрочных пользователей ИПП. Для дальнейшей оптимизации мощности мы включаем 10 элементов управления на каждый случай, после чего дальнейшие элементы управления не улучшают мощность.31 Основной анализ будет включать все приблизительно 47 000 случаев и 470 000 контролей, а субанализ аденокарциномы вне кардии будет включать 35 300 случаев и 353 000 контролей, а субанализ аденокарциномы кардии будет включать 11 700 случаев и 117 000 контролей. Распространенность воздействия при длительном использовании ИПП составляет 6% (и 2% при использовании H2RB). Основной анализ имеет 100% достоверность, отношение шансов уже равно 1,10, и мы ожидаем гораздо более сильной связи. Для анализа аденокарциномы кардии исследование имеет мощность 94% для проверки отношения шансов 1,15.