Pohjoismainen maha- ja ruokatorven kasvaintutkimus (NordGETS)

HANKKEEN KUVAUS

Teoria ja menetelmä

Tutkimuksen suunnittelu Suoritamme valtakunnallisen ja väestöpohjaisen monikansallisen tapausvertailututkimuksen viidessä Pohjoismaassa koko tutkimusjakson 1994–2022 aikana, mikä mahdollistaa jopa 28 vuoden seurannan. Tutkimusjakson alku vaihtelee maittain sen mukaan, milloin niiden kansalliset lääkerekisterit ovat alkaneet, eli vuosina 1994 (Tanska), 1994 (Suomi), 2002 (Islanti), 2004 (Norja) ja 2005 (Ruotsi).

Osallistujat Tutkimukseen osallistuvat kaikki Ruotsin, Tanskan, Suomen, Islannin ja Norjan aikuiset asukkaat, joilla on kansallisten syöpärekisterien mukaan ensimmäinen tutkimusjakson aikana diagnosoitu mahalaukun adenokarsinooma. Kontrolliosallistujat valitaan viiden maan yleisistä populaatioista, ja niiden esiintymistiheys vastaa ikää, sukupuolta, kalenterivuotta ja maata. Vastaamisen indeksipäivämäärä on mahalaukun adenokarsinooman diagnoosin päivämäärä. Jokaisesta mahasyövän tapauksesta otetaan mukaan 10 kontrollihenkilöä. Koska kontrollit on sovitettu kussakin maassa iän ja kalenterivuoden mukaan, altistumisen toteamiseen käytetty aikaikkuna on sama tapauksissa ja kontrolleissa. Meillä on samat yksityiskohtaiset tiedot kaikista tutkimusmuuttujista tapauksissa ja kontrolleissa.

Altistuminen Altistuminen on pitkäaikaista PPI-käyttöä. Käytetään kahta määritelmää. Ensimmäinen, korkea PPI-kulutus, määritellään > 180 määriteltyä PPI-annosta (DDD) vuodessa lääkerekisterin tai kohorttiin kirjaamisen alusta indeksipäivään asti. Toinen määritelmä on kumulatiivinen altistuminen PPI:lle, joka määritellään DDD:n kulutuksen kokonaismääränä altistumisen aikaikkunan aikana. DDD:t haetaan määrätyistä lääkerekistereistä. Ruotsalaisesta 8 276 316 aikuisen väestön kohortista, jota käytämme tutkimustarkoituksiin, 496 579 (6,0 %) altistui pitkäaikaiselle PPI-käytölle (> 180 DDD:tä).

Vertailualtistus on H2RB:n pitkäaikainen käyttö (>180 DDD:tä), mitattuna samoilla kahdella PPI:n määritelmällä, eli korkealla H2RB-kulutuksella ja kumulatiivisella altistuksella. H2RB:n DDD:t haetaan myös määrätyistä lääkerekistereistä.

Tulos Tutkimustulos on mahalaukun adenokarsinooma. Adenokarsinooma edustaa yli 95 % kaikista mahalaukun pahanlaatuisista kasvaimista. Emme arvioi mahalaukun pahanlaatuisten kasvainten harvinaisia ​​histologioita, koska niillä on erilainen etiologia, mukaan lukien mahdollinen yhteys PPI:n käyttöön. Teemme myös erikseen osa-analyysit kardiaadenokarsinoomasta ja ei-kardiaadenokarsinoomasta.

Hämmennystekijät Hämmennystekijä liittyy määritelmän mukaan sekä altistumiseen että lopputulokseen (eikä ole näiden välisellä kausaalireitillä).29 Suurin mahalaukun adenokarsinooman riskitekijä on 1) Helicobacter pylori -infektio, mutta myös muilla vähemmän vahvoilla riskitekijöillä voi olla tässä projektissa hämmentäviä vaikutuksia, eli 2) ikä (kuten useimmissa syöpätyypeissä), 3) sukupuoli (a. valtaosa mahalaukun adenokarsinooman sairastavista on miehiä), 4) kalenterivuosi (mahalaukun adenokarsinooman diagnostisessa kyvyssä on tapahtunut muutoksia), 5) maa (mahalaukun adenokarsinooman ilmaantuvuus vaihtelee Pohjoismaiden välillä), 6) komorbiditeetti (jotkut Charlsonin komorbiditeettiindeksiin sisältyvät vakavat sairaudet saattavat lisätä mahalaukun adenokarsinooman riskiä), 7) pitkäaikainen lääkitys aspiriinilla tai ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä (sellainen lääkitys voi vähentää mahalaukun adenokarsinooman riskiä) ja 8) pitkäaikainen - pitkäaikaishoito statiinien kanssa (voi myös vähentää tätä riskiä).

Kaikki nämä 8 muuttujaa ohjataan. Ikä, sukupuoli, kalenterivuosi ja maa määritetään vastaavuuksien avulla. Helicobacter pylori, komorbiditeetti, pitkäkestoinen lääkitys (>180 määriteltyä DDD:tä vuodessa) aspiriinilla tai steroideihin kuulumattomilla tulehduskipulääkkeillä ja statiineilla sopeutetaan käyttämään monimuuttujaa logistista regressiota. Helicobacter pylorin osalta käytämme tämän infektion hoitoa infektion merkkiaineena, mikä on täydellisin ja kelvollisin tapa arvioida tämän infektion esiintymistä tietoaineistossa. Liitännäissairauksien osalta käytämme viimeisintä versiota hyvin validoidusta Charlsonin komorbiditeettiindeksistä.30 Meillä on molemmista lääkemuuttujista erinomaiset tiedot lääkerekistereistä.

Tietolähteet Keräämme jokaisesta osallistujasta, sekä tapauksista että kaikista kontrolleista tiedot seuraavista valtakunnallisista rekistereistä kaikista viidestä maasta: 1) Lääkerekisterit, 2) Syöpärekisterit, 3) Potilasrekisterit, 4) Kuolinsyyrekisterit ja 5 ) koko väestön rekisterit. Tämä mahdollistaa tiedot demografisista ominaisuuksista (ikä, sukupuoli, kalenterivuosi, maa), kaikkien asiaankuuluvien lääkkeiden (mukaan lukien PPI, H2RB, Helicobacter pylori -hoito, aspiriini tai ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet ja statiinit, joissa on aine, tuotenimi, ATC-koodi, formulaatio, pakkauskoko, määrä, annostus ja resepti- ja luovutuspäivämäärät, komorbiditeetti (kaikki diagnoosit ja kirurgiset toimenpiteet) ja kuolleisuus.

Projektiorganisaatio

Tutkimusryhmä Kymmenen henkilöä on suoraan mukana tässä hankkeessa. Hanke on lähtöisin ja organisoitu Karolinska Institutetin (KI) tutkimusryhmästämme. Paikalliseen tiimiin kuuluu 7 henkilöä: päätutkija Jesper Lagergren (päähakija), biostatistikot Giola Santoni, tilastotieteilijä Jacinth Yan, tohtoritutkija Cecilia Radkiewicz, tohtorintutkija, jonka toivomme rekrytoitavaksi, ja ylläpitäjä Giulia Marras. Lisäksi meillä on edustajat jokaisesta neljästä hankkeeseen osallistuvasta ei-ruotsalaisesta maasta, eli apulaisprofessori My von Euler-Chelpin (Tanska), professori Joonas Kauppila (Suomi), apulaisprofessori Helgi Birgisson (Islanti) ja apulaisprofessori Eivind Ness-Jensen (Norja).

Näiden tiimin jäsenten pääroolit on kuvattu tässä:

1. Jesper Lagergren johtaa työtä ja sitä johtavaa tiimiä, vastaa projektin etenemisestä sekä on postdoc- ja tohtorikandidaatin ohjaaja.
2. Giola Santoni ohjaa ja ohjaa monimutkaisissa tiedonhallinnassa ja tilastollisissa analyyseissä sekä ohjaa tohtorikandidaattia.
3. Jacinth Yan suorittaa monimutkaisen tiedonhallinnan ja analyysit.
4. Cecilia Radkiewicz auttaa suunnittelussa ja ohjaa tohtorikandidaattia.
5. Tohtorikandidaatti laatii yksityiskohtaisen tutkimussuunnitelman, tekee tiedonhallinnan ja tilastolliset analyysit Giola Santonin tuella ja laatii paperin.
6. Oma von Euler-Chelpin on vastuussa Tanskan tiedonkeruusta.
7. Suomen tiedonkeruusta vastaa Joonas Kauppila.
8. Helgi Birgisson vastaa Islannin tiedonkeruusta.
9. Eivind Ness-Jensen vastaa norjalaisesta tiedonkeruusta.
10. Giulia Marras auttaa yhteistyön organisoinnissa ja projektin hallinnoinnissa.

Tietojen tallennus ja hallinta Koska Tanskan laki ei salli heidän tietojensa poistumista maasta, tiedot tallennetaan Tanskan valtion tilastoviraston turvalliselle palvelimelle ja niitä hallinnoidaan etäkäytöllä. Giola Santoni vastaa tiedonhallinnasta ja tilastoanalyysistä.

Päähakija Päähakija Jesper Lagergren käyttää noin 10 % työajastaan ​​tähän projektiin. Hän on tämän monikansallisen hankkeen päätutkija.

TIETOJEN ANALYYSI JA TILASTOT

Suunnittelu Tämä on väestöpohjainen tapausverrokkitutkimus, jossa on prospektiivisesti kerätty data kaikista muuttujista kaikista tapauksista ja kontrolleista viidessä Pohjoismaassa. Tiedonkeruu on tulevaisuutta, mikä välttää muistoharhan ja valintaharhan. Kutakin mahalaukun adenokarsinoomatapausta varten rekrytoidaan 10 vertailuhenkilöä yleisestä populaatiosta. Kontrolliosallistujat verrataan iän, sukupuolen, kalenterivuoden ja asuinmaan tapauksiin. Muita mahdollisia hämmennystä eli helikobakteeria, komorbiditeettia ja lääkitystä aspiriinilla tai ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä sekä statiineilla korjataan mallintamalla.

Tilastollinen analyysi Ehdollista logistista regressiota käytetään arvioimaan mahalaukun adenokarsinooman suhteellinen riski, kun verrataan pitkäaikaisia ​​PPI-käyttäjiä ja ei-käyttäjiä, jolloin saadaan todennäköisyyssuhteet 95 %:n luottamusvälillä. Käytetään kolmea mallia: 1) Karkea malli, jossa vain yhteensopivia muuttujia ohjataan; 2) mukautettu malli, joka on lisäksi säädetty Helicobacter pylorille, komorbiditeetille ja lääkitykselle aspiriinilla tai ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä sekä statiineilla, ja 3) malli, jossa on monimuuttujasäätö kaikille kahdeksalle yllä olevassa 'Sekaverit' -kohdassa luetellulle sekatekijälle. takaa, että nämä muuttujat on säädetty täysin. Teemme myös kerrostettuja analyyseja jokaiselle näistä kahdeksasta hämmentävästä. Lisäksi arvioimme, liittyykö pitkäaikaiskäyttäjien PPI-käytön pidentyminen (>10 vuotta) korkeampiin riskiarvioihin, mikä puhuisi syy-seuraussuhteen puolesta. Perinteistä hämmennystä lukuun ottamatta käyttöaiheen aiheuttama sekoittaminen (erityisesti protopaattinen harha) on erityinen uhka monien farmakoepidemiologisten tutkimusten pätevyydelle. Pitkäaikainen PPI:n käyttö ei kuitenkaan ole mahalaukun adenokarsinooman indikaatio. Tämän ei siis pitäisi olla ongelma tässä projektissa.

Tilastollinen teho Yksi projektin eduista on erinomainen tilastollinen teho, joka johtuu tapausten sisällyttämisestä viidestä kokonaisesta maasta, pitkästä ja täydellisestä seurannasta sekä pitkäaikaisten PPI-käyttäjien suhteellisen korkeasta esiintyvyydestä. Tehon optimoimiseksi edelleen lisäämme 10 säädintä tapausta kohti, minkä jälkeen lisäsäätimet eivät lisää tehoa.31 Pääanalyysi sisältää kaikki noin 47 000 tapausta ja 470 000 kontrollia, ja ei-kardiaadenokarsinooman osa-analyysit sisältävät 35 300 tapausta ja 353 000 kontrollia, kun taas cardia adenokarsinooman osa-analyysi sisältää 11 700 tapausta ja 117 000 kontrollia. Pitkäaikaisen PPI-käytön altistuminen on 6 % (ja 2 % H2RB-käytössä). Pääanalyysissä on 100 % teho todenmukaisuuteen, ja kerroinsuhde on jo 1,10, ja odotamme paljon vahvempaa yhteyttä. Kardiadenokarsinooman analysoinnissa tutkimuksella on 94 %:n teho varmistaa todennäköisyyssuhde 1,15.