Nordisk gastrisk og esophageal tumorstudie (NordGETS)

PROSJEKTBESKRIVELSE

Teori og metode

Studiedesign Vi vil gjennomføre en landsomfattende og befolkningsbasert multinasjonal case-control studie i de fem nordiske landene i løpet av den totale studieperioden fra 1994 til 2022, og dermed tillate opptil 28 års oppfølging. Starten på studieperioden vil variere mellom land avhengig av når deres nasjonale legemiddelregistre startet, det vil si i 1994 (Danmark), 1994 (Finland), 2002 (Island), 2004 (Norge) og 2005 (Sverige).

Deltakere Studien vil inkludere alle voksne innbyggere i Sverige, Danmark, Finland, Island og Norge med et første gastrisk adenokarsinom diagnostisert i løpet av studieperioden i henhold til de nasjonale kreftregistrene. Kontrolldeltakerne er valgt fra den generelle populasjonen i de fem landene og frekvensmatchet for alder, kjønn, kalenderår og land. Indeksdatoen for matching er datoen for gastrisk adenokarsinomdiagnose. For hvert tilfelle av magekreft vil 10 kontrolldeltakere inkluderes. Fordi kontrollene matches i hvert land etter alder og kalenderår, vil tidsvinduet som brukes til å fastslå eksponeringen være det samme i tilfeller og kontroller. Vi vil ha samme detaljerte informasjon om alle studievariabler i saker og kontroller.

Eksponering Eksponeringen er langvarig PPI-bruk. To definisjoner vil bli brukt. Det første, høye PPI-forbruket, er definert som >180 definerte daglige doser (DDD) PPI per år i løpet av tiden fra start av legemiddelregisteret eller oppføring i kohorten til indeksdato. Den andre definisjonen er kumulativ eksponering for PPI, definert av det totale antallet DDD-er som forbrukes i løpet av eksponeringens tidsvindu. DDD-ene hentes fra de foreskrevne legemiddelregistrene. Fra en svensk kohort på 8 276 316 voksne individer av den generelle befolkningen som vi bruker til forskningsformål, ble 496 579 (6,0%) utsatt for langvarig PPI-bruk (>180 DDD).

Sammenligningseksponeringen er langvarig bruk av en H2RB (>180 DDD), målt med de samme to definisjonene beskrevet for PPI, dvs. høyt H2RB-forbruk og kumulativ eksponering. DDD-er for H2RB hentes også fra de foreskrevne legemiddelregistrene.

Utfall Studieresultatet vil være gastrisk adenokarsinom. Adenokarsinom representerer >95 % av alle magekreft. Vi vil ikke vurdere sjeldne histologier av gastrisk malignitet fordi disse har ulik etiologi, inkludert potensiell assosiasjon med PPI-bruk. Vi vil også gjennomføre separate delanalyser av kardiaadenokarsinom og ikke-kardiaadenokarsinom.

Confoundere En confounder er per definisjon assosiert med både eksponeringen og resultatet (og er ikke i årsaksbanen mellom disse).29 Hovedrisikofaktoren for gastrisk adenokarsinom er 1) Helicobacter pylori-infeksjon, men også andre mindre sterke risikofaktorer kan også ha noen forstyrrende effekter i dette prosjektet, dvs. 2) alder (som for de fleste krefttyper), 3) kjønn (a flertallet av pasienter med gastrisk adenokarsinom er menn), 4) kalenderår (det har vært endringer i diagnostisk evne til gastrisk adenokarsinom), 5) land (det er noen variasjoner i insidensrater av gastrisk adenokarsinom mellom de nordiske landene), 6) komorbiditet (noen alvorlige sykdommer inkludert i Charlsons komorbiditetsindeks kan øke risikoen for gastrisk adenokarsinom), 7) langtidsmedisinering med aspirin eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (slik medisin kan redusere risikoen for gastrisk adenokarsinom) og 8) lang -tidsmedisinering med statiner (kan også redusere denne risikoen).

Alle disse 8 variablene vil bli kontrollert for. Alder, kjønn, kalenderår og land vil bli kontrollert av matching. Helicobacter pylori, komorbiditet, langtidsmedisinering (>180 definerte DDD per år) med aspirin eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og statiner vil bli justert for bruk av multivariabel logistisk regresjon. Når det gjelder Helicobacter pylori, vil vi bruke behandling av denne infeksjonen som en markør for infeksjon, som er den mest komplette og gyldige måten å vurdere tilstedeværelsen av denne infeksjonen i datasettet. For komorbiditet vil vi bruke den nyeste versjonen av den godt validerte Charlson komorbiditetsindeksen.30 Vi har utmerkede data for begge medikamentvariablene fra legemiddelregistrene.

Datakilder For hver deltaker, både saker og alle kontroller, vil vi samle inn data fra følgende landsdekkende registre i alle fem landene: 1) Foreskrevet legemiddelregistre, 2) kreftregistre, 3) pasientregistre, 4) dødsårsaksregistre og 5 ) registre over den totale befolkningen. Dette vil tillate data om demografiske egenskaper (alder, kjønn, kalenderår, land), bruk av alle relevante medisiner (inkludert PPI, H2RB, Helicobacter pylori-behandling, aspirin eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og statiner med substans, merkenavn, ATC-kode, formulering, pakningsstørrelse, mengde, dosering og datoer for resept og utlevering), komorbiditet (alle diagnoser og kirurgiske inngrep) og dødelighet.

Prosjektorganisering

Forskningsteam Ti personer er direkte involvert i dette prosjektet. Prosjektet har sitt utspring og er organisert fra vår forskningsgruppe ved Karolinska Institutet (KI). Lokalteamet består av 7 personer: Sjefsetterforsker Jesper Lagergren (hovedsøker), biostatistikeren Giola Santoni, statistikeren Jacinth Yan, postdoktoren Cecilia Radkiewicz, ph.d.-kandidaten vi håper å rekruttere, og administrator Giulia Marras. I tillegg har vi representanter for hvert av de fire ikke-svenske landene som er inkludert i prosjektet, det vil si førsteamanuensis My von Euler-Chelpin (Danmark), professor Joonas Kauppila (Finland), førsteamanuensis Helgi Birgisson (Island) og førsteamanuensis Eivind Ness-Jensen (Norge).

Hovedrollene til disse teammedlemmene er skissert her:

1. Jesper Lagergren vil lede arbeidet og teamet som utfører arbeidet, være ansvarlig for fremdriften i prosjektet, og være veileder for postdoktoren og ph.d.-kandidaten.
2. Giola Santoni vil veilede og veilede i datakomplekset datahåndtering og statistiske analyser og co-veilede ph.d.-kandidaten.
3. Jacinth Yan skal gjennomføre kompleks datahåndtering og analyser.
4. Cecilia Radkiewicz vil hjelpe til med planleggingen og være medveileder for ph.d.-kandidaten.
5. Ph.d.-kandidaten skal utarbeide den detaljerte studieprotokollen, gjøre datahåndtering og statistiske analyser med støtte fra Giola Santoni, og utarbeide papiret.
6. My von Euler-Chelpin er ansvarlig for den danske datainnsamlingen.
7. Joonas Kauppila er ansvarlig for den finske datainnsamlingen.
8. Helgi Birgisson er ansvarlig for den islandske datainnsamlingen.
9. Eivind Ness-Jensen er ansvarlig for den norske datainnsamlingen.
10. Giulia Marras vil hjelpe til med å organisere samarbeidet og administrere prosjektet.

Datalagring og -administrasjon Fordi dansk lov ikke tillater at dataene deres forlater landet, vil data bli lagret på en sikker server hos det statlige byrået Danmarks Statistik, og administreres av ekstern tilgang. Giola Santoni er ansvarlig for datahåndtering og statistiske analyser.

Hovedsøker Hovedsøker, Jesper Lagergren, vil bruke ca. 10 % av sin arbeidstid på dette spesifikke prosjektet. Han er sjefsetterforsker for dette multinasjonale prosjektet.

DATAANALYSE OG STATISTIKK

Design Dette vil være en populasjonsbasert case-control studie med prospektivt innsamlet data på alle variabler for alle tilfeller og kontroller i de fem nordiske landene. Datainnsamlingen er prospektiv, noe som unngår tilbakekallingsskjevhet og seleksjonsskjevhet. For hvert tilfelle av gastrisk adenokarsinom vil 10 kontrolldeltakere fra den generelle populasjonen bli rekruttert. Kontrolldeltakerne vil bli frekvenstilpasset til sakene om alder, kjønn, kalenderår og bostedsland. De ytterligere mulige konfounderne, dvs. Helicobacter pylori, komorbiditet og medisinering med aspirin eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler samt statiner vil bli justert for ved modellering.

Statistisk analyse Betinget logistisk regresjon vil bli brukt for å estimere den relative risikoen for gastrisk adenokarsinom ved å sammenligne langsiktige PPI-brukere med ikke-brukere, og gi oddsratioer med 95 % konfidensintervaller. Tre modeller vil bli brukt: 1) En råmodell hvor kun de samsvarende variablene kontrolleres for; 2) en justert modell i tillegg justert for Helicobacter pylori, komorbiditet og medisiner med aspirin eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler samt statiner, og 3) en modell med multivariabel justering for alle 8 confoundere oppført under 'Confoundere' ovenfor, som vil garantere at disse variablene er fullstendig justert for. Vi vil også gjøre stratifiserte analyser for hver av disse 8 konfounderne. I tillegg vil vi vurdere om økt lengde på PPI-bruk (>10 år) blant langtidsbrukere er assosiert med høyere risikoestimater, noe som vil taler for årsakssammenheng. Bortsett fra konvensjonell confounding, er confounding etter indikasjon (spesielt protopatisk skjevhet) en spesiell trussel mot gyldigheten av mange farmako-epidemiologiske studier. Langvarig PPI-bruk er imidlertid ikke en indikasjon for gastrisk adenokarsinom. Dette burde derfor ikke være et problem i dette prosjektet.

Statistisk kraft En av fordelene med prosjektet er den utmerkede statistiske kraften, som skyldes inkludering av saker fra hele fem land, lang og fullstendig oppfølging og relativt høy forekomst av langsiktige PPI-brukere. For å optimalisere kraften ytterligere inkluderer vi 10 kontroller per sak, deretter vil ytterligere kontroller ikke forbedre kraften.31 Hovedanalysen vil omfatte alle ca. 47 000 tilfeller og 470 000 kontroller, og delanalyser av ikke-kardia-adenokarsinom vil inkludere 35 300 tilfeller og 353 000 kontroller, mens delanalysen av kardia-adenokarsinom vil omfatte 11 700 tilfeller og 117,. Eksponeringsprevalensen for langvarig PPI-bruk er 6 % (og 2 % for H2RB-bruk). Hovedanalysen har 100 % makt til å bekrefte en oddsratio allerede på 1,10, og vi forventer en mye sterkere assosiasjon. For analysen av cardia adenokarsinom har studien 94 % kraft til å verifisere et oddsforhold på 1,15.