Nordyckie badanie guza żołądka i przełyku (NordGETS)

OPIS PROJEKTU

Teoria i metoda

Projekt badania Przeprowadzimy ogólnokrajowe i populacyjne, wielonarodowe badanie kliniczno-kontrolne w pięciu krajach nordyckich w całym okresie badania od 1994 do 2022 roku, co umożliwi obserwację do 28 lat. Początek okresu badania będzie różny w poszczególnych krajach w zależności od tego, kiedy rozpoczęto ich krajowe rejestry narkotyków, tj. w 1994 (Dania), 1994 (Finlandia), 2002 (Islandia), 2004 (Norwegia) i 2005 (Szwecja).

Uczestnicy Badanie obejmie wszystkich dorosłych mieszkańców Szwecji, Danii, Finlandii, Islandii i Norwegii z pierwszym gruczolakorakiem żołądka zdiagnozowanym w okresie badania zgodnie z krajowymi rejestrami nowotworów. Uczestnicy kontroli są wybierani z ogólnej populacji pięciu krajów i dopasowywani pod względem częstotliwości pod względem wieku, płci, roku kalendarzowego i kraju. Datą indeksu do dopasowania jest data rozpoznania gruczolakoraka żołądka. Dla każdego przypadku raka żołądka włączonych zostanie 10 uczestników kontrolnych. Ponieważ kontrole są dopasowane w każdym kraju według wieku i roku kalendarzowego, okno czasowe stosowane do ustalenia narażenia będzie takie samo w przypadkach i kontrolach. Będziemy mieć te same szczegółowe informacje na temat wszystkich zmiennych badania w przypadkach i kontrolach.

Narażenie Narażenie polega na długotrwałym stosowaniu PPI. Zostaną użyte dwie definicje. Pierwsza, wysoka konsumpcja PPI, jest zdefiniowana jako >180 zdefiniowanych dawek dziennych (DDD) PPI rocznie w okresie od rozpoczęcia rejestracji leków lub wpisu do kohorty do daty indeksu. Druga definicja to skumulowana ekspozycja na PPI, określona przez całkowitą liczbę konsumpcji DDD w oknie czasowym ekspozycji. DDD są pobierane z przepisanych rejestrów leków. Ze szwedzkiej kohorty 8 276 316 dorosłych osób z populacji ogólnej, którą wykorzystujemy do celów badawczych, 496 579 (6,0%) było narażonych na długotrwałe stosowanie PPI (>180 DDD).

Ekspozycja porównawcza to długotrwałe stosowanie H2RB (>180 DDD), mierzone przy użyciu tych samych dwóch definicji, które opisano dla PPI, tj. wysokiego zużycia H2RB i skumulowanej ekspozycji. DDD dla H2RB są również pobierane z przepisanych rejestrów leków.

Wynik Wynikiem badania będzie gruczolakorak żołądka. Gruczolakorak stanowi >95% wszystkich nowotworów żołądka. Nie będziemy oceniać rzadkich histologii nowotworów żołądka, ponieważ mają one inną etiologię, w tym potencjalny związek ze stosowaniem PPI. Przeprowadzimy również oddzielnie analizy podrzędne gruczolakoraka wpustu i gruczolakoraka wpustu.

Czynniki zakłócające Czynnik zakłócający jest z definicji powiązany zarówno z narażeniem, jak i skutkiem (i nie znajduje się w ścieżce przyczynowej między nimi).29 Głównym czynnikiem ryzyka gruczolakoraka żołądka jest 1) zakażenie Helicobacter pylori, ale również inne mniej silne czynniki ryzyka mogą mieć pewne zakłócające skutki w tym projekcie, tj. 2) wiek (jak w przypadku większości typów nowotworów), 3) płeć (a większość pacjentów z gruczolakorakiem żołądka to mężczyźni), 4) rok kalendarzowy (zaszły zmiany w możliwościach diagnostycznych gruczolakoraka żołądka), 5) kraj (istnieją pewne różnice w częstości zachorowań na gruczolakoraka żołądka między krajami skandynawskimi), 6) choroby współistniejące (niektóre ciężkie choroby uwzględnione w indeksie Charlsona mogą zwiększać ryzyko gruczolakoraka żołądka), 7) długotrwałe przyjmowanie aspiryny lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (takie leki mogą zmniejszać ryzyko gruczolakoraka żołądka) oraz 8) długotrwałe -terminowe przyjmowanie statyn (może również zmniejszyć to ryzyko).

Wszystkie te 8 zmiennych będzie kontrolowanych. Wiek, płeć, rok kalendarzowy i kraj będą kontrolowane przez dopasowanie. Helicobacter pylori, choroby współistniejące, długotrwałe leczenie (>180 zdefiniowanych DDD rocznie) aspiryną lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i statynami zostaną dostosowane do zastosowania wieloczynnikowej regresji logistycznej. Jeśli chodzi o Helicobacter pylori, jako marker zakażenia użyjemy leczenia tej infekcji, co jest najbardziej kompletnym i miarodajnym sposobem oceny obecności tej infekcji w zbiorze danych. W przypadku chorób współistniejących użyjemy najnowszej wersji dobrze potwierdzonego wskaźnika współzachorowalności Charlsona.30 Mamy doskonałe dane dotyczące obu zmiennych dotyczących leków z rejestrów leków.

Źródła danych Dla każdego uczestnika, zarówno przypadków, jak i wszystkich kontroli, będziemy gromadzić dane z następujących ogólnokrajowych rejestrów we wszystkich pięciu krajach: 1) rejestry przepisanych leków, 2) rejestry nowotworów, 3) rejestry pacjentów, 4) rejestry przyczyn zgonów i 5 ) rejestry ludności ogółem. Pozwoli to uzyskać dane dotyczące cech demograficznych (wiek, płeć, rok kalendarzowy, kraj), stosowania wszystkich odpowiednich leków (w tym PPI, H2RB, leczenia Helicobacter pylori, aspiryny lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych i statyn z substancją, marką, Kod ATC, receptura, wielkość opakowania, ilość, dawkowanie i daty wystawienia recepty i zwolnienia), choroby współistniejące (wszystkie rozpoznania i zabiegi chirurgiczne) oraz śmiertelność.

Organizacja projektu

Zespół badawczy Dziesięć osób jest bezpośrednio zaangażowanych w ten projekt. Projekt wywodzi się i jest organizowany przez naszą grupę badawczą w Karolinska Institutet (KI). W skład lokalnego zespołu wchodzi 7 osób: główny badacz Jesper Lagergren (główny wnioskodawca), biostatystyk Giola Santoni, statystyk Jacinth Yan, doktor habilitowany Cecilia Radkiewicz, doktorantka, którą mamy nadzieję zwerbować, oraz administrator Giulia Marras. Ponadto mamy przedstawicieli każdego z czterech krajów spoza Szwecji objętych projektem, tj. profesora nadzwyczajnego My von Euler-Chelpin (Dania), profesora Joonasa Kauppila (Finlandia), profesora nadzwyczajnego Helgi Birgisson (Islandia) i profesora nadzwyczajnego Eivind Ness-Jensen (Norwegia).

Główne role tych członków zespołu przedstawiono tutaj:

1. Jesper Lagergren będzie kierował pracami i zespołem prowadzącym prace, odpowiadał za przebieg projektu oraz był promotorem habilitowanego i doktoranta.
2. Giola Santoni będzie kierować i nadzorować zarządzanie złożonymi danymi i analizami statystycznymi oraz współnadzorować doktoranta.
3. Jacinth Yan zajmie się kompleksowym zarządzaniem danymi i analizami.
4. Cecilia Radkiewicz będzie pomagać w planowaniu i współopiekować się doktorantem.
5. Doktorant opracuje szczegółowy protokół badania, przeprowadzi zarządzanie danymi i analizy statystyczne przy wsparciu Gioli Santoni oraz zredaguje artykuł.
6. Mój von Euler-Chelpin jest odpowiedzialny za gromadzenie danych w Danii.
7. Joonas Kauppila jest odpowiedzialny za gromadzenie danych w Finlandii.
8. Helgi Birgisson jest odpowiedzialna za gromadzenie danych w Islandii.
9. Eivind Ness-Jensen jest odpowiedzialny za gromadzenie danych w Norwegii.
10. Giulia Marras pomoże zorganizować współpracę i zarządzać projektem.

Przechowywanie i zarządzanie danymi Ponieważ duńskie prawo nie zezwala na opuszczanie kraju przez ich dane, będą one przechowywane na bezpiecznym serwerze w rządowej agencji Statistics Denmark i zarządzane zdalnie. Giola Santoni jest odpowiedzialna za zarządzanie danymi i analizy statystyczne.

Główny wnioskodawca Główny wnioskodawca, Jesper Lagergren, poświęci około 10% swojego czasu pracy na ten konkretny projekt. Jest głównym badaczem tego międzynarodowego projektu.

ANALIZA DANYCH I STATYSTYKA

Projekt Będzie to populacyjne badanie kliniczno-kontrolne z prospektywnie zebranymi danymi na temat wszystkich zmiennych dla wszystkich przypadków i kontroli w pięciu krajach nordyckich. Gromadzenie danych jest prospektywne, co pozwala uniknąć błędu przypominania i błędu selekcji. Dla każdego przypadku gruczolakoraka żołądka zostanie zwerbowanych 10 uczestników kontrolnych z populacji ogólnej. Uczestnicy kontroli będą dobrani częstotliwościowo do przypadków pod względem wieku, płci, roku kalendarzowego i kraju zamieszkania. Dodatkowe możliwe czynniki zakłócające, tj. Helicobacter pylori, choroby współistniejące oraz przyjmowanie aspiryny lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych, a także statyn, zostaną uwzględnione poprzez modelowanie.

Analiza statystyczna Warunkowa regresja logistyczna zostanie wykorzystana do oszacowania względnego ryzyka gruczolakoraka żołądka, porównując długoterminowych użytkowników PPI z niestosującymi, zapewniając iloraz szans z 95% przedziałami ufności. Zostaną zastosowane trzy modele: 1) Model surowy, w którym kontrolowane są tylko pasujące zmienne; 2) skorygowany model dodatkowo dostosowany do Helicobacter pylori, chorób współistniejących i przyjmowania aspiryny lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych oraz statyn oraz 3) model z wielowymiarową poprawką dla wszystkich 8 czynników zakłócających wymienionych w części „Czynniki zakłócające” powyżej, który zagwarantować, że te zmienne są całkowicie dostosowane. Przeprowadzimy również analizy warstwowe dla każdego z tych 8 czynników zakłócających. Ponadto ocenimy, czy dłuższy czas stosowania PPI (>10 lat) wśród użytkowników długoterminowych wiąże się z wyższymi szacunkami ryzyka, co przemawiałoby na korzyść związku przyczynowego. Z wyjątkiem konwencjonalnego zakłócania, zakłócanie ze względu na wskazanie (szczególnie błąd protopatyczny) stanowi szczególne zagrożenie dla ważności wielu badań farmako-epidemiologicznych. Jednak długotrwałe stosowanie PPI nie jest wskazaniem do gruczolakoraka żołądka. Zatem w obecnym projekcie nie powinno to stanowić problemu.

Siła statystyczna Jedną z zalet projektu jest doskonała siła statystyczna, która wynika z włączenia przypadków z pięciu całych krajów, długiej i pełnej obserwacji oraz stosunkowo dużej częstości występowania długoterminowych użytkowników PPI. W celu dalszej optymalizacji mocy uwzględniamy 10 kontroli na skrzynkę, po których kolejne kontrole nie poprawią mocy.31 Główna analiza obejmie wszystkie około 47 000 przypadków i 470 000 kontroli, a analizy cząstkowe gruczolakoraka niezwiązanego z wpustem będą obejmować 35 300 przypadków i 353 000 kontroli, podczas gdy analiza cząstkowa gruczolakoraka wpustu będzie obejmować 11 700 przypadków i 117 000 kontroli. Rozpowszechnienie ekspozycji w przypadku długotrwałego stosowania PPI wynosi 6% (i 2% w przypadku stosowania H2RB). Główna analiza ma 100% prawdziwości, a iloraz szans wynosi już 1,10 i spodziewamy się znacznie silniejszego związku. W przypadku analizy gruczolakoraka wpustu badanie ma moc 94%, aby zweryfikować iloraz szans równy 1,15.