북유럽 위 및 식도 종양 연구 (NordGETS)

프로젝트 설명

이론 및 방법

연구 설계 우리는 1994년부터 2022년까지의 전체 연구 기간 동안 북유럽 5개국에서 전국적 및 인구 기반의 다국적 케이스 컨트롤 연구를 수행하여 최대 28년의 추적 조사가 가능합니다. 연구 기간의 시작은 국가 의약품 등록이 시작된 시기에 따라 국가마다 다릅니다.

참가자 이 연구에는 스웨덴, 덴마크, 핀란드, 아이슬란드 및 노르웨이의 모든 성인 거주자가 포함되며 국가 암 등록부에 따라 연구 기간 동안 진단된 첫 번째 위 선암이 있습니다. 대조 참가자는 5개국의 일반 인구 중에서 선택되며 연령, 성별, 역년 및 국가에 대해 빈도가 일치합니다. 일치를 위한 색인 날짜는 위 선암종 진단 날짜입니다. 각 위암 사례에 대해 10명의 대조군 참가자가 포함될 것입니다. 대조군은 각 국가 내에서 나이와 연도별로 일치하기 때문에 노출을 확인하는 데 사용되는 기간은 사례와 대조군에서 동일합니다. 케이스 및 컨트롤의 모든 연구 변수에 대해 동일한 세부 정보를 갖게 됩니다.

노출 노출은 장기적인 PPI 사용입니다. 두 가지 정의가 사용됩니다. 첫 번째, 높은 PPI 소비는 약물 등록 시작 또는 코호트 등록 시작부터 인덱스 날짜까지 연간 PPI의 정의된 일일 용량(DDD)이 >180으로 정의됩니다. 두 번째 정의는 PPI에 대한 누적 노출이며 노출 기간 동안 총 DDD 소비량으로 정의됩니다. DDD는 처방 의약품 레지스트리에서 검색됩니다. 연구 목적으로 사용하는 일반 인구의 8,276,316명의 스웨덴 코호트에서 496,579명(6.0%)이 장기 PPI 사용(>180 DDD)에 노출되었습니다.

비교 노출은 H2RB(>180 DDD)의 장기간 사용이며, PPI에 대해 설명된 동일한 두 가지 정의, 즉 높은 H2RB 소비 및 누적 노출을 사용하여 측정됩니다. H2RB용 DDD는 처방약 등록부에서도 검색됩니다.

결과 연구 결과는 위 선암종이 될 것입니다. 선암종은 모든 위 악성 종양의 >95%를 나타냅니다. PPI 사용과의 잠재적 연관성을 포함하여 병인이 다르기 때문에 위 악성 종양의 드문 조직학을 평가하지 않습니다. 또한 분문 선암과 비분문 선암에 대한 하위 분석을 별도로 수행할 것입니다.

교란자 교란자는 정의상 노출과 결과 모두와 관련이 있으며 이들 사이의 인과 경로에 있지 않습니다.29 위 선암종의 주요 위험 요소는 1) 헬리코박터 파일로리 감염이지만 덜 강력한 다른 위험 요소도 이 프로젝트에서 혼란스러운 영향을 미칠 수 있습니다. 위 선암 환자의 대다수는 남성임), 4) 역년(위 선암의 진단 능력에 변화가 있음), 5) 국가(북유럽 국가 간에 위 선암의 발병률에 약간의 차이가 있음), 6) 동반질환 (Charlson comorbidity index에 포함된 일부 중증 질환은 위선암의 위험을 증가시킬 수 있음), 7) 아스피린 또는 비스테로이드성 소염진통제와 같은 장기 투약(이러한 약물은 위선암의 위험을 감소시킬 수 있음) 및 8) 장기간 -스타틴을 사용한 기간 약물(이 위험을 감소시킬 수도 있음).

이 8개 변수는 모두 제어됩니다. 연령, 성별, 역년 및 국가는 매칭을 통해 제어됩니다. 헬리코박터 파일로리, 동반이환, 아스피린 또는 비스테로이드성 항염증제 및 스타틴을 병용하는 장기 약물(연간 정의된 DDD 180개 이상)은 다변량 로지스틱 회귀를 사용하여 조정됩니다. 헬리코박터 파이로리와 관련하여 우리는 데이터 세트에서 이 감염의 존재를 평가하는 가장 완전하고 유효한 방법인 감염의 마커로 이 감염의 치료를 사용할 것입니다. 동반이환의 경우 잘 검증된 Charlson 동반이환 지수의 최신 버전을 사용합니다.30 우리는 약물 등록에서 두 가지 약물 변수에 대한 우수한 데이터를 가지고 있습니다.

데이터 소스 사례 및 모든 대조군의 각 참가자에 대해 다음과 같은 5개 국가의 전국 레지스트리에서 데이터를 수집합니다. 1) 처방약 레지스트리, 2) 암 레지스트리, 3) 환자 레지스트리, 4) 사망 원인 레지스트리 및 5 ) 전체 인구의 등록부. 이를 통해 인구통계학적 특성(연령, 성별, 역년, 국가), 모든 관련 약물(PPI, H2RB, 헬리코박터 파일로리 치료, 아스피린 또는 비스테로이드성 항염증제 및 물질, 브랜드 이름, ATC 코드, 제형, 패키지 크기, 양, 용량 및 처방 및 조제 날짜), 동반 질환(모든 진단 및 수술 절차) 및 사망률.

프로젝트 조직

연구팀 10명이 이 프로젝트에 직접 참여하고 있습니다. 이 프로젝트는 Karolinska Institutet(KI)의 연구 그룹에서 시작되고 구성됩니다. 현지 팀에는 수석 연구원 Jesper Lagergren(주 지원자), 생물 통계학자 Giola Santoni, 통계학자 Jacinth Yan, 박사후 연구원 Cecilia Radkiewicz, 우리가 모집하고자 하는 박사 후보, 관리자 Giulia Marras 등 7명이 포함됩니다. 또한 프로젝트에 포함된 비스웨덴 4개국의 대표자 즉 My von Euler-Chelpin 부교수(덴마크), Joonas Kauppila 교수(핀란드), Helgi Birgisson 부교수(아이슬란드) 및 부교수가 있습니다. Eivind Ness-Jensen(노르웨이).

이러한 팀원의 주요 역할은 다음과 같습니다.

1. Jesper Lagergren은 작업 및 작업을 수행하는 팀을 이끌고 프로젝트 진행을 책임지며 박사후 연구원 및 박사 후보자의 감독자가 될 것입니다.
2. Giola Santoni는 데이터 복합 데이터 관리 및 통계 분석을 지도 및 감독하고 박사 후보를 공동 감독합니다.
3. Jacinth Yan은 복잡한 데이터 관리 및 분석을 수행합니다.
4. Cecilia Radkiewicz는 계획을 돕고 박사 후보를 공동 감독합니다.
5. 박사 후보자는 자세한 연구 프로토콜의 초안을 작성하고 Giola Santoni의 지원을 받아 데이터 관리 및 통계 분석을 수행하고 논문 초안을 작성합니다.
6. My von Euler-Chelpin은 덴마크 데이터 수집을 담당하고 있습니다.
7. Joonas Kauppila는 핀란드 데이터 수집을 담당하고 있습니다.
8. Helgi Birgisson은 아이슬란드 데이터 수집을 담당하고 있습니다.
9. Eivind Ness-Jensen은 노르웨이 데이터 수집을 담당하고 있습니다.
10. Giulia Marras는 협업을 구성하고 프로젝트를 관리하는 데 도움을 줄 것입니다.

데이터 저장 및 관리 덴마크 법은 데이터를 해외로 반출하는 것을 허용하지 않기 때문에 데이터는 정부 기관인 Statistics Denmark의 안전한 서버에 저장되고 원격 액세스로 관리됩니다. Giola Santoni는 데이터 관리 및 통계 분석을 담당합니다.

주 지원자 주 지원자인 Jesper Lagergren은 근무 시간의 약 10%를 이 특정 프로젝트에 사용할 것입니다. 그는 이 다국적 프로젝트의 수석 조사관입니다.

데이터 분석 및 통계

설계 이것은 북유럽 5개국의 모든 사례 및 통제에 대한 모든 변수에 대해 전향적으로 수집된 데이터를 사용하는 인구 기반 사례 통제 연구가 될 것입니다. 데이터 수집은 전향적이며 회상 편향과 선택 편향을 방지합니다. 위 선암종의 각 경우에 대해 일반 인구에서 10명의 통제 참가자를 모집합니다. 제어 참가자는 연령, 성별, 역년 및 거주 국가와 관련된 사례에 주파수 일치됩니다. 추가적인 가능한 교란자, 즉 헬리코박터 파일로리, 동반이환 및 아스피린 또는 비스테로이드성 항염증제 및 스타틴과의 약물은 모델링에 의해 조정될 것입니다.

통계 분석 조건부 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 장기 PPI 사용자와 비사용자를 비교하여 위 선암종의 상대 위험도를 추정하고 95% 신뢰 구간의 승산비를 제공합니다. 세 가지 모델이 적용됩니다. 1) 일치하는 변수만 제어되는 조잡한 모델; 2) 헬리코박터 파일로리, 동반이환 및 아스피린 또는 비스테로이드성 항염증제 및 스타틴과의 약물에 대해 추가로 조정된 조정 모델 및 3) 위의 '혼란자'에 나열된 8개의 교란변수 모두에 대해 다변량 조정된 모델. 이러한 변수가 완전히 조정되도록 보장합니다. 우리는 또한 이 8개의 혼동 요인 각각에 대해 층화 분석을 수행할 것입니다. 또한 장기 사용자의 PPI 사용 기간(>10년) 증가가 위험 추정치 증가와 관련되어 있는지 여부를 평가하여 인과 관계에 찬성합니다. 기존 교란을 제외하고 적응증에 의한 교란(특히 원형 요법 편향)은 많은 약물 역학 연구의 타당성에 특별한 위협이 됩니다. 그러나 장기적인 PPI 사용은 위 선암종의 적응증이 아닙니다. 따라서 이것은 현재 프로젝트에서 문제가 되지 않아야 합니다.

통계적 권한 이 프로젝트의 장점 중 하나는 우수한 통계적 권한입니다. 이는 5개 국가 전체의 사례를 포함하고 장기적이고 완전한 추적 조사와 장기 PPI 사용자의 상대적으로 높은 유병률로 인한 것입니다. 전력을 더욱 최적화하기 위해 케이스당 10개의 컨트롤을 포함하고 그 이후에는 추가 컨트롤이 전력을 향상시키지 않습니다.31 주요 분석에는 약 47,000건의 사례와 470,000건의 대조군이 모두 포함되며, 비심장 선암의 하위 분석에는 35,300건의 사례와 353,000건의 대조군이 포함되며, 심장 선암의 하위 분석에는 11,700건의 사례와 117,000건의 대조군이 포함됩니다. 장기 PPI 사용의 노출 유병률은 6%(및 H2RB 사용의 경우 2%)입니다. 주요 분석은 이미 1.10의 승산비를 100% 검증했으며 훨씬 더 강력한 연관성을 기대합니다. cardia adenocarcinoma의 분석을 위해 연구는 1.15의 승산비를 확인하는 94%의 검정력을 가지고 있습니다.