Estudio nórdico de tumores gástricos y esofágicos (NordGETS)

DESCRIPCIÓN DEL PROYECTO

Teoría y método

Diseño del estudio Llevaremos a cabo un estudio multinacional de casos y controles a nivel nacional y basado en la población en los cinco países nórdicos durante el período total del estudio desde 1994 hasta 2022, lo que permitirá hasta 28 años de seguimiento. El inicio del período de estudio variará entre países dependiendo de cuándo comenzaron sus registros nacionales de medicamentos, es decir, en 1994 (Dinamarca), 1994 (Finlandia), 2002 (Islandia), 2004 (Noruega) y 2005 (Suecia).

Participantes El estudio incluirá a todos los adultos residentes en Suecia, Dinamarca, Finlandia, Islandia y Noruega con un primer adenocarcinoma gástrico diagnosticado durante el período de estudio según los registros nacionales de cáncer. Los participantes de control se seleccionan de la población general de los cinco países y se emparejan por frecuencia por edad, sexo, año calendario y país. La fecha índice para la coincidencia es la fecha del diagnóstico de adenocarcinoma gástrico. Para cada caso de cáncer gástrico, se incluirán 10 participantes de control. Debido a que los controles se emparejan dentro de cada país por edad y año calendario, la ventana de tiempo utilizada para determinar la exposición será la misma en casos y controles. Tendremos la misma información detallada de todas las variables de estudio en casos y controles.

Exposición La exposición es el uso de PPI a largo plazo. Se utilizarán dos definiciones. El primero, alto consumo de IBP, se define como >180 dosis diarias definidas (DDD) de IBP por año durante el tiempo desde el inicio del registro del fármaco o entrada en la cohorte hasta la fecha índice. La segunda definición es la exposición acumulativa a PPI, definida por el número total de consumo de DDD durante la ventana de tiempo de exposición. Las DDD se obtienen de los registros de medicamentos prescritos. De una cohorte sueca de 8 276 316 individuos adultos de la población general que utilizamos para fines de investigación, 496 579 (6,0 %) estuvieron expuestos al uso de PPI a largo plazo (>180 DDD).

La exposición de comparación es el uso a largo plazo de un H2RB (>180 DDD), medido usando las mismas dos definiciones descritas para PPI, es decir, alto consumo de H2RB y exposición acumulada. Las DDD para H2RB también se recuperan de los registros de medicamentos recetados.

Resultado El resultado del estudio será adenocarcinoma gástrico. El adenocarcinoma representa >95% de todas las neoplasias malignas gástricas. No evaluaremos histologías raras de malignidad gástrica porque tienen una etiología diferente, incluida la posible asociación con el uso de IBP. También realizaremos subanálisis por separado de adenocarcinoma cardiaco y adenocarcinoma no cardiaco.

Factores de confusión Por definición, un factor de confusión está asociado tanto con la exposición como con el resultado (y no está en la vía causal entre estos).29 El principal factor de riesgo para el adenocarcinoma gástrico es 1) la infección por Helicobacter pylori, pero también otros factores de riesgo menos fuertes podrían tener algunos efectos de confusión en este proyecto, es decir, 2) edad (como para la mayoría de los tipos de cáncer), 3) sexo (a la mayoría de los pacientes con adenocarcinoma gástrico son hombres), 4) año calendario (ha habido cambios en la capacidad de diagnóstico del adenocarcinoma gástrico), 5) país (existen algunas variaciones en las tasas de incidencia de adenocarcinoma gástrico entre los países nórdicos), 6) comorbilidad (algunas enfermedades graves incluidas en el índice de comorbilidad de Charlson podrían aumentar el riesgo de adenocarcinoma gástrico), 7) medicación prolongada con aspirina o antiinflamatorios no esteroideos (esta medicación puede disminuir el riesgo de adenocarcinoma gástrico) y 8) medicación prolongada medicación a término con estatinas (también podría disminuir este riesgo).

Todas estas 8 variables serán controladas. La edad, el sexo, el año calendario y el país se controlarán mediante la comparación. Helicobacter pylori, comorbilidad, medicación a largo plazo (> 180 DDD definidas por año) con aspirina o antiinflamatorios no esteroideos y estatinas se ajustará mediante regresión logística multivariable. Con respecto a Helicobacter pylori, utilizaremos el tratamiento de esta infección como marcador de infección, que es la forma más completa y válida de evaluar la presencia de esta infección en el conjunto de datos. Para la comorbilidad utilizaremos la versión más reciente del índice de comorbilidad de Charlson bien validado.30 Tenemos excelentes datos de ambas variables de medicación de los registros de medicamentos.

Fuentes de datos Para cada participante, tanto los casos como todos los controles, recopilaremos datos de los siguientes registros nacionales en los cinco países: 1) registros de medicamentos recetados, 2) registros de cáncer, 3) registros de pacientes, 4) registros de causa de muerte y 5 ) registros de la población total. Esto permitirá obtener datos sobre características demográficas (edad, sexo, año calendario, país), uso de todos los medicamentos relevantes (incluidos PPI, H2RB, tratamiento contra Helicobacter pylori, aspirina o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y estatinas con sustancia, nombre de marca, código ATC, formulación, tamaño del envase, cantidad, dosis y fechas de prescripción y dispensación), comorbilidad (todos los diagnósticos y procedimientos quirúrgicos) y mortalidad.

organización del proyecto

Equipo de investigación Diez personas están directamente involucradas en este proyecto. El proyecto se origina y está organizado desde nuestro grupo de investigación en Karolinska Institutet (KI). El equipo local incluye 7 personas: el investigador jefe Jesper Lagergren (solicitante principal), la bioestadística Giola Santoni, la estadística Jacinth Yan, la investigadora postdoctoral Cecilia Radkiewicz, la candidata a doctorado que esperamos reclutar, y la administradora Giulia Marras. Además, contamos con representantes de cada uno de los cuatro países no suecos incluidos en el proyecto, es decir, el profesor asociado My von Euler-Chelpin (Dinamarca), el profesor Joonas Kauppila (Finlandia), el profesor asociado Helgi Birgisson (Islandia) y el profesor asociado Eivind Ness-Jensen (Noruega).

Las funciones principales de estos miembros del equipo se describen a continuación:

1. Jesper Lagergren liderará el trabajo y el equipo que realiza el trabajo, será responsable del progreso del proyecto y será el supervisor del postdoctorado y del candidato a doctorado.
2. Giola Santoni guiará y supervisará la gestión de datos complejos y los análisis estadísticos y cosupervisará al candidato a doctorado.
3. Jacinth Yan llevará a cabo análisis y gestión de datos complejos.
4. Cecilia Radkiewicz ayudará con la planificación y cosupervisará al candidato a doctorado.
5. El candidato a doctorado redactará el protocolo de estudio detallado, realizará la gestión de datos y los análisis estadísticos con el apoyo de Giola Santoni, y redactará el documento.
6. My von Euler-Chelpin es responsable de la recopilación de datos daneses.
7. Joonas Kauppila es responsable de la recopilación de datos de Finlandia.
8. Helgi Birgisson es responsable de la recopilación de datos de Islandia.
9. Eivind Ness-Jensen es responsable de la recopilación de datos de Noruega.
10. Giulia Marras ayudará a organizar la colaboración y administrar el proyecto.

Almacenamiento y administración de datos Debido a que la ley danesa no permite que sus datos salgan del país, los datos se almacenarán en un servidor seguro en la agencia gubernamental Estadísticas de Dinamarca y se administrarán mediante acceso remoto. Giola Santoni es responsable de la gestión de datos y análisis estadísticos.

Solicitante principal El solicitante principal, Jesper Lagergren, dedicará aproximadamente el 10 % de su tiempo de trabajo a este proyecto específico. Es el investigador principal de este proyecto multinacional.

ANÁLISIS DE DATOS Y ESTADÍSTICAS

Diseño Este será un estudio de casos y controles basado en la población con datos recolectados prospectivamente sobre todas las variables para todos los casos y controles en los cinco países nórdicos. La recolección de datos es prospectiva, lo que evita el sesgo de recuerdo y el sesgo de selección. Para cada caso de adenocarcinoma gástrico, se reclutarán 10 participantes de control de la población general. La frecuencia de los participantes de control se comparará con los casos en cuanto a edad, sexo, año calendario y país de residencia. Los posibles factores de confusión adicionales, es decir, Helicobacter pylori, comorbilidad y medicación con aspirina o antiinflamatorios no esteroideos, así como estatinas, se ajustarán mediante el modelado.

Análisis estadístico Se utilizará la regresión logística condicional para estimar el riesgo relativo de adenocarcinoma gástrico comparando usuarios de IBP a largo plazo con no usuarios, proporcionando razones de probabilidad con intervalos de confianza del 95%. Se aplicarán tres modelos: 1) Un modelo bruto en el que solo se controlan las variables coincidentes; 2) un modelo ajustado ajustado adicionalmente para Helicobacter pylori, comorbilidad y medicación con aspirina o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, así como estatinas, y 3) un modelo con ajuste multivariable para los 8 factores de confusión enumerados anteriormente en 'Confusores', que garantizar que estas variables estén completamente ajustadas. También haremos análisis estratificados para cada uno de estos 8 factores de confusión. Además, evaluaremos si una mayor duración del uso de PPI (>10 años) entre los usuarios a largo plazo se asocia con estimaciones de mayor riesgo, lo que argumentaría a favor de la causalidad. Excepto por la confusión convencional, la confusión por indicación (particularmente el sesgo protopático) es una amenaza especial para la validez de muchos estudios farmacoepidemiológicos. Sin embargo, el uso prolongado de IBP no es una indicación de adenocarcinoma gástrico. Por lo tanto, esto no debería ser un problema en el presente proyecto.

Poder estadístico Una de las ventajas del proyecto es el excelente poder estadístico, que se debe a la inclusión de casos de cinco países completos, un seguimiento largo y completo y una prevalencia relativamente alta de usuarios de PPI a largo plazo. Para optimizar aún más la potencia, incluimos 10 controles por caja, después de lo cual más controles no mejorarán la potencia.31 El análisis principal incluirá aproximadamente 47 000 casos y 470 000 controles, y los subanálisis de adenocarcinoma que no sean del cardias incluirán 35 300 casos y 353 000 controles, mientras que el subanálisis del adenocarcinoma del cardias incluirá 11 700 casos y 117 000 controles. La prevalencia de exposición del uso de PPI a largo plazo es del 6% (y del 2% para el uso de H2RB). El análisis principal tiene un poder de veracidad del 100 %, una razón de probabilidad ya de 1,10, y esperamos una asociación mucho más fuerte. Para el análisis del adenocarcinoma de cardias, el estudio tiene un poder del 94% para verificar una razón de probabilidad de 1,15.