Noordse maag- en slokdarmtumorstudie (NordGETS)

PROJECTBESCHRIJVING

Theorie en methode

Onderzoeksopzet We zullen gedurende de totale onderzoeksperiode van 1994 tot en met 2022 een landelijke en populatiegebaseerde multinationale case-control studie uitvoeren in de vijf Noordse landen, waardoor een follow-up van maximaal 28 jaar mogelijk is. Het begin van de studieperiode zal per land verschillen, afhankelijk van wanneer hun nationale drugsregistraties zijn gestart, d.w.z. in 1994 (Denemarken), 1994 (Finland), 2002 (IJsland), 2004 (Noorwegen) en 2005 (Zweden).

Deelnemers Aan het onderzoek zullen alle volwassen inwoners van Zweden, Denemarken, Finland, IJsland en Noorwegen deelnemen bij wie tijdens de onderzoeksperiode volgens de nationale kankerregisters voor het eerst een adenocarcinoom van de maag is vastgesteld. De controledeelnemers worden geselecteerd uit de algemene bevolking van de vijf landen en qua frequentie afgestemd op leeftijd, geslacht, kalenderjaar en land. De indexdatum voor matching is de datum van de diagnose van adenocarcinoom van de maag. Voor elk geval van maagkanker worden 10 controledeelnemers opgenomen. Omdat de controles binnen elk land overeenkomen op basis van leeftijd en kalenderjaar, zal het tijdvenster dat wordt gebruikt om de blootstelling vast te stellen hetzelfde zijn in gevallen en controles. We zullen dezelfde gedetailleerde informatie hebben over alle studievariabelen in gevallen en controles.

Blootstelling De blootstelling is langdurig PPI-gebruik. Er zullen twee definities worden gebruikt. De eerste, hoge PPI-consumptie, wordt gedefinieerd als >180 gedefinieerde dagelijkse doses (DDD) PPI per jaar gedurende de periode vanaf de start van het geneesmiddelenregister of de opname in het cohort tot de indexdatum. De tweede definitie is cumulatieve blootstelling aan PPI, gedefinieerd door het totale aantal DDD-consumptie gedurende het tijdvenster van blootstelling. De DDD's worden opgehaald uit de voorgeschreven medicijnregisters. Van een Zweeds cohort van 8.276.316 volwassen individuen van de algemene bevolking die we gebruiken voor onderzoeksdoeleinden, werden 496.579 (6,0%) blootgesteld aan langdurig PPI-gebruik (>180 DDD's).

De vergelijkingsblootstelling is langdurig gebruik van een H2RB (>180 DDD's), gemeten volgens dezelfde twee definities beschreven voor PPI, d.w.z. hoog H2RB-verbruik en cumulatieve blootstelling. DDD's voor H2RB worden ook opgehaald uit de voorgeschreven medicijnregisters.

Uitkomst De uitkomst van het onderzoek is adenocarcinoom van de maag. Adenocarcinoom vertegenwoordigt >95% van alle maagmaligniteiten. We zullen zeldzame histologieën van maagmaligniteit niet beoordelen omdat deze een andere etiologie hebben, inclusief de mogelijke associatie met het gebruik van protonpompremmers. We zullen ook afzonderlijke subanalyses uitvoeren van cardia-adenocarcinoom en non-cardiadenocarcinoom.

Confounders Een confounder is per definitie geassocieerd met zowel de blootstelling als de uitkomst (en zit niet in het oorzakelijke pad daartussen).29 De belangrijkste risicofactor voor adenocarcinoom van de maag is 1) Helicobacter pylori-infectie, maar ook andere minder sterke risicofactoren kunnen in dit project enkele verstorende effecten hebben, d.w.z. 2) leeftijd (zoals voor de meeste soorten kanker), 3) geslacht (een meerderheid van de patiënten met adenocarcinoom van de maag zijn mannen), 4) kalenderjaar (er zijn veranderingen geweest in het diagnostisch vermogen van adenocarcinoom van de maag), 5) land (er zijn enkele variaties in de incidentie van adenocarcinoom van de maag tussen de Noordse landen), 6) comorbiditeit (sommige ernstige ziekten die zijn opgenomen in de Charlson-comorbiditeitsindex kunnen het risico op adenocarcinoom van de maag verhogen), 7) langdurige medicatie met aspirine of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (dergelijke medicatie kan het risico op adenocarcinoom van de maag verminderen) en 8) langdurige -term medicatie met statines (kan dit risico ook verminderen).

Voor al deze 8 variabelen wordt gecontroleerd. Leeftijd, geslacht, kalenderjaar en land worden gecontroleerd door middel van matching. Helicobacter pylori, comorbiditeit, langdurige medicatie (>180 gedefinieerde DDD's per jaar) met aspirine of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen en statines zullen worden aangepast voor het gebruik van multivariabele logistische regressie. Wat Helicobacter pylori betreft, zullen we de behandeling van deze infectie gebruiken als marker van infectie, wat de meest volledige en geldige manier is om de aanwezigheid van deze infectie in de dataset te beoordelen. Voor comorbiditeit gebruiken we de meest recente versie van de goed gevalideerde Charlson-comorbiditeitsindex.30 We hebben uitstekende gegevens van beide medicatievariabelen uit de geneesmiddelenregistraties.

Gegevensbronnen Voor elke deelnemer, beide gevallen en alle controles, verzamelen we gegevens uit de volgende landelijke registers in alle vijf de landen: 1) Registraties van voorgeschreven medicijnen, 2) Kankerregistraties, 3) Patiëntenregistraties, 4) Doodsoorzakenregistraties en 5 ) registers van de totale bevolking. Dit zal gegevens mogelijk maken over demografische kenmerken (leeftijd, geslacht, kalenderjaar, land), gebruik van alle relevante medicijnen (inclusief PPI, H2RB, behandeling met Helicobacter pylori, aspirine of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen en statines met substantie, merknaam, ATC-code, formulering, verpakkingsgrootte, hoeveelheid, dosering en data voor voorschrift en verstrekking), comorbiditeit (alle diagnoses en chirurgische ingrepen) en mortaliteit.

Projectorganisatie

Onderzoeksteam Tien mensen zijn direct betrokken bij dit project. Het project komt voort uit en wordt georganiseerd vanuit onze onderzoeksgroep aan het Karolinska Institutet (KI). Het lokale team bestaat uit 7 personen: de hoofdonderzoeker Jesper Lagergren (hoofdaanvrager), de biostatisticus Giola Santoni, de statisticus Jacinth Yan, de postdoctoraal onderzoeker Cecilia Radkiewicz, de promovendus die we hopen te werven en de administrateur Giulia Marras. Daarnaast hebben we vertegenwoordigers van elk van de vier niet-Zweedse landen die bij het project betrokken zijn, d.w.z. universitair hoofddocent My von Euler-Chelpin (Denemarken), professor Joonas Kauppila (Finland), universitair hoofddocent Helgi Birgisson (IJsland) en universitair hoofddocent Eivind Ness-Jensen (Noorwegen).

De belangrijkste rollen van deze teamleden worden hier beschreven:

1. Jesper Lagergren zal het werk leiden en het team dat het werk uitvoert, verantwoordelijk zijn voor de voortgang van het project en supervisor zijn van de postdoc en promovendus.
2. Giola Santoni zal in het datacomplex datamanagement en statistische analyses begeleiden en begeleiden en de promovendus mede begeleiden.
3. Jacinth Yan zal het complexe databeheer en de analyses uitvoeren.
4. Cecilia Radkiewicz helpt bij de planning en co-supervisie van de promovendus.
5. De promovendus stelt het gedetailleerde onderzoeksprotocol op, doet databeheer en statistische analyses met ondersteuning van Giola Santoni en stelt de paper op.
6. My von Euler-Chelpin is verantwoordelijk voor de Deense gegevensverzameling.
7. Joonas Kauppila is verantwoordelijk voor de Finse dataverzameling.
8. Helgi Birgisson is verantwoordelijk voor de IJslandse dataverzameling.
9. Eivind Ness-Jensen is verantwoordelijk voor de Noorse gegevensverzameling.
10. Giulia Marras zal helpen bij het organiseren van de samenwerking en het beheer van het project.

Gegevensopslag en -beheer Omdat de Deense wet niet toestaat dat hun gegevens het land verlaten, worden de gegevens opgeslagen op een veilige server bij de overheidsinstantie Statistics Denmark, en beheerd op afstand. Giola Santoni is verantwoordelijk voor het databeheer en de statistische analyses.

Hoofdaanvrager De hoofdaanvrager, Jesper Lagergren, zal ongeveer 10% van zijn werktijd besteden aan dit specifieke project. Hij is de hoofdonderzoeker van dit multinationale project.

GEGEVENSANALYSE EN STATISTIEKEN

Opzet Dit wordt een op een populatie gebaseerde case-control studie met prospectief verzamelde gegevens over alle variabelen voor alle gevallen en controles in de vijf Noordse landen. De gegevensverzameling is prospectief, waardoor herinneringsbias en selectiebias worden vermeden. Voor elk geval van adenocarcinoom van de maag zullen 10 controledeelnemers uit de algemene populatie worden aangeworven. De controledeelnemers worden qua frequentie afgestemd op de casussen wat betreft leeftijd, geslacht, kalenderjaar en land van verblijf. De extra mogelijke confounders, d.w.z. Helicobacter pylori, comorbiditeit en medicatie met aspirine of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen evenals statines zullen worden gecorrigeerd door middel van modellering.

Statistische analyse Conditionele logistische regressie zal worden gebruikt om het relatieve risico op adenocarcinoom van de maag te schatten door langdurige PPI-gebruikers te vergelijken met niet-gebruikers, waarbij odds ratio's met 95% betrouwbaarheidsintervallen worden verkregen. Er zullen drie modellen worden toegepast: 1) Een grof model waarbij alleen voor de koppelvariabelen wordt gecontroleerd; 2) een aangepast model dat aanvullend is aangepast voor Helicobacter pylori, comorbiditeit en medicatie met aspirine of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen evenals statines, en 3) een model met multivariabele aanpassing voor alle 8 confounders die hierboven onder 'Confounders' staan ​​vermeld, garanderen dat deze variabelen volledig worden gecorrigeerd. We zullen ook gestratificeerde analyses uitvoeren voor elk van deze 8 confounders. Daarnaast zullen we beoordelen of een langere duur van het gebruik van PPI's (>10 jaar) bij langdurige gebruikers geassocieerd is met hogere risicoschattingen, wat zou pleiten voor causaliteit. Behalve conventionele confounding, vormt confounding door indicatie (met name protopathische bias) een bijzondere bedreiging voor de validiteit van veel farmaco-epidemiologische studies. Langdurig PPI-gebruik is echter geen indicatie voor adenocarcinoom van de maag. Dit zou dus geen probleem moeten zijn in het huidige project.

Statistische kracht Een van de voordelen van het project is de uitstekende statistische kracht, die te danken is aan de opname van gevallen uit vijf hele landen, lange en volledige follow-up en relatief hoge prevalentie van langdurige PPI-gebruikers. Om het vermogen verder te optimaliseren, nemen we 10 controles per geval op, waarna verdere controles het vermogen niet zullen verbeteren.31 De hoofdanalyse omvat alle ongeveer 47.000 gevallen en 470.000 controles, en subanalyses van niet-cardiadenocarcinoom zullen 35.300 gevallen en 353.000 controles omvatten, terwijl de subanalyse van cardia-adenocarcinoom 11.700 gevallen en 117.000 controles zal omvatten. De blootstellingsprevalentie van langdurig PPI-gebruik is 6% (en 2% voor H2RB-gebruik). De hoofdanalyse heeft 100% zekerheid en een odds ratio van al 1,10, en we verwachten een veel sterker verband. Voor de analyse van cardia-adenocarcinoom heeft de studie 94% power om een ​​odds ratio van 1,15 te verifiëren.