進行性腎細胞癌、中皮腫および骨肉腫の管理のためのリンパ球除去化学療法と併用したCAR.70改変IL15形質導入臍帯血由来NK細胞の研究

包含基準:

患者は、研究に参加するために次の基準を満たさなければなりません。

• -プロトコルPA17-0483の長期フォローアップに署名した同意
• -進行した明細胞腎細胞癌、骨肉腫または中皮腫の患者で、免疫組織化学またはフローサイトメトリーで測定された登録前の腫瘍サンプルでCD70の発現が10％以上。
• 患者は疾患固有の適格基準を満たさなければなりません（下記参照）。
• -患者は、最初のリンパ球除去化学療法の投与時に、最後の細胞毒性化学療法から少なくとも2週間離れている必要があります。 患者は、リンパ除去化学療法の投与の少なくとも 3 日前まで、チロシンキナーゼ阻害剤または他の標的療法を続けることができます。
• -患者は、悪性腫瘍の細胞療法から少なくとも3か月経過している必要があります。
• 追加の測定可能な非照射疾患部位がある場合、リンパ球除去化学療法の前に、1つ以上の疾患部位への局所放射線療法が許可されます。
• -東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステータス<2（付録A）。

• 以下によって定義される、スクリーニング時の適切な臓器機能：

  1. 腎臓：血清クレアチニン≤1.5mg/dLまたは推定糸球体濾過率（慢性腎臓病疫学共同方程式）≥30ml/分/1.73 m2
  2. 肝臓: アラニントランスアミナーゼ (ALT)/アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN) または ≤ 5 x ULN 肝転移が記録されている場合、総ビリルビン ≤ 1.5 mg/dL またはギルバート患者の場合は ≤ 3.0 mg/dL症候群。 肝硬変の病歴はなく、腹水もありません。
  3. 心臓: 心臓駆出率が 50% 以上、心エコー図 (ECHO) またはマルチゲート収集 (MUGA) スキャンで臨床的に有意な心嚢液貯留がなく、症候性心疾患または重篤な心室性不整脈 (すなわち、心室頻脈または心室細動) の病歴がない。高グレードの房室ブロック、または抗不整脈薬を必要とするその他の心不整脈（抗不整脈薬で十分に制御されている心房細動を除く）
  4. 肺: 臨床的に重要な胸水はなく (主任研究者 [PI] の判断による)、ベースライン酸素飽和度が室内空気で 92% 以上、
  5. 血液学: 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1000/mm3、血小板数 ≥ 75,000/mm3、およびヘモグロビン ≥ 8 g/dL
  6. -凝固：国際正規化比（INR）≤1.5 ULNおよび活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5 ULN。 治療用量の抗凝固薬を服用している患者は、INR および/または aPTT ≤ 使用目的の治療範囲の上限でなければなりません。
• -書面によるインフォームドコンセントを提供できる。
• 18～80歳。
• 体重≧40kg。
• 子供を持つことができるすべての男性および女性の患者は、研究療法中および研究療法の完了後最大3か月間、効果的な避妊を実践する必要があります。 女性患者に対する避妊の許容される形態には、ホルモン避妊、子宮内避妊器具、殺精子剤を含む横隔膜、殺精子剤を含むコンドーム、または禁欲が含まれます。 妊娠中または妊娠の疑いのある女性患者は、直ちに医師に通知する必要があります。 妊娠した女性患者は研究から除外されます。 子供を持つことができる男性は、治験療法中に効果的な避妊を使用する必要があります。 男性患者のための避妊の許容される形態には、殺精子剤または禁欲を伴うコンドームが含まれます。 男性患者が子供をもうけた場合、または研究中に子供をもうけた疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
• -妊娠の可能性のある女性の血清または尿ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン妊娠検査が陰性（24か月間閉経後ではない、または以前の外科的不妊手術または授乳中の女性ではないと定義）スクリーニング。

疾患固有の選択基準:

• 腎細胞がん

  1. 患者は、明細胞成分を伴うステージ4 RCCの組織学的に確認された診断を受けている必要があります。
  2. 患者は、PD-1/プログラム細胞死リガンド 1 免疫療法と、チロシンキナーゼ阻害剤などの抗血管新生指向治療の両方を含む、再発性または転移性疾患に対する前治療を少なくとも 1 つ受けている必要があります。
  3. -患者は、RECIST v1.1に従って、コンピューター断層撮影（CT）で10 mmを超える測定可能な病変が少なくとも1つある必要があります。

• 中皮腫

  1. -患者は病理学的に確認された中皮腫を持っている必要があります
  2. -患者は、第一選択の化学療法、標的療法、および放射線療法を含むすべての治癒的手段の後に、進行性、再発性、または難治性の疾患（局所再発）または新しい疾患を患っていなければなりません
  3. -患者は、登録時にRECIST v1.1に従って測定可能または評価可能な疾患を持っている必要があります。

• 骨肉腫

  1. 患者は、組織学的に確認された再発性または難治性の骨肉腫であり、標準的な治療法が存在しないか、もはや効果的ではありません。 -診断時または再発時に、疾患の組織学的検証が必要です。

  2. 患者は少なくとも以下を持っている必要があります：

     • 進行性、再発性、または難治性の疾患（局所再発）またはすべての治癒手段（一次化学療法、標的療法、および放射線療法を含む）後の新しい疾患
     • フルデオキシグルコース F-18 陽電子放出断層撮影法 (PET) を含む可能性がある画像診断上の持続性および進行性疾患の証拠 - 先行する従来の治療法 (手術、化学療法) に対する CR を達成できなかった、外科的切除に適した肺転移を除く。
  3. -患者は、登録時にRECIST v1.1に従って評価可能または測定可能な疾患を持っている必要があります。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外されます。

• -PIによって決定される、以前の抗がん治療からの臨床的に重要なグレード3以上の毒性の存在。
• -真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症の存在管理のためにIV抗菌薬を必要とするか、適切な治療に反応しません。 注: 積極的な治療に反応する場合、単純な尿路感染症と合併症のない細菌性咽頭炎の患者は許可されます。 積極的な治療へ。
• 活動性の B 型または C 型肝炎。ウイルス量が検出可能なヒト免疫不全ウイルス。
• -アクティブな神経障害の存在。
• -登録から12か月以内の活動性自己免疫疾患（軽度の乾癬または十分に制御された自己免疫性甲状腺疾患を除く）。
• アミロイドーシスまたは POEMS 症候群。
• 症候性または制御不能な中枢神経系の関与または脊髄圧迫の徴候。 放射線療法が必要な場合、ウォッシュアウトは少なくとも 14 日間必要です。
• -患者は、過去2年以内に他の悪性腫瘍を患ってはなりません。ただし、部位を問わない上皮内癌、適切に治療された（切除後または放射線療法後の再発なし）子宮頸部癌または皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または活動性の非-研究者の意見では、潜在的に干渉しない生命を脅かす二次悪性腫瘍 参加および/またはこの試験を完了する患者の能力。 例には以下が含まれますが、これらに限定されません: 積極的監視によって治療される尿路上皮がんグレード Ta または T1 および前立腺の腺がん。

• -研究者の裁量で患者を危険にさらす可能性のあるその他の深刻な病状の存在。

  • ニューヨーク心臓協会のクラス III または IV の心不全
  • -CAR.70 NK細胞注入の26週間前の心筋梗塞または脳卒中
  • -CAR.70 NK細胞注入前の≤ 13週間以内の不安定狭心症 根底にある疾患が手続き的介入によって修正されていない限り（例：ステント、バイパス）
  • 重度の大動脈狭窄
  • コントロールされていない不整脈。 例外として含まれる可能性のある不整脈患者には、PIの承認が必要です。
  • 先天性 QT 延長症候群。 PI の承認が必要です。
  • スクリーニングプロセス中に、フレデリシア基準（QTcF）によるQTc> 470ミリ秒の文書化は、約1分間隔で、すべて互いに10分以内に取得された3つの心電図（ECG）の平均に基づいています。 患者は、ECG の前に 5 分間横になっている必要があります。 この除外基準には、ローカルの読み取り値を使用できます。
• -リンパ除去化学療法の初回投与の4週間前までの大手術。
• -他の治験薬の併用。
• 他の抗がん剤の併用。
• -以前に抗CD70療法を受けたことがあります。
• -登録時に全身ステロイド療法を受けている患者、局所、眼、鼻腔内、および吸入コルチコステロイド、または同等の用量の全身コルチコステロイドを除く ≤ 10 mgの毎日のプレドニゾン（生理学的代替用量が許可されています）。
• -登録後14日以内に抗胸腺細胞グロブリンまたはカンパスを28日以内に投与されました。
• -免疫抑制療法を受けている患者。
• 妊娠中または授乳中。