Tutkimus CAR.70-muokattuista IL15-transdusoiduista napanuoraverestä johdetuista NK-soluista yhdessä lymfooddepleting-kemoterapian kanssa pitkälle edenneen munuaissolusyövän, mesoteliooman ja osteosarkooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden tulee täyttää seuraavat tutkimukseen pääsyn kriteerit:

• Allekirjoitettu suostumus pitkäaikaiseen seurantaan protokollalla PA17-0483
• Potilaat, joilla on pitkälle edennyt kirkassoluinen munuaissolusyöpä, osteosarkooma tai mesoteliooma, joiden CD70-ekspressio on ≥ 10 % immunohistokemialla tai virtaussytometrialla mitattuna.
• Potilaiden on täytettävä sairauskohtaiset kelpoisuusvaatimukset (katso alla).
• Potilaiden on oltava vähintään 2 viikon kuluttua viimeisestä sytotoksisesta solunsalpaajahoidosta ensimmäisellä lymfaattia tuhoavaa kemoterapiaa antaessaan. Potilaat voivat jatkaa tyrosiinikinaasin estäjien tai muiden kohdennettujen hoitojen käyttöä vähintään 3 päivää ennen lymfaattia heikentävän kemoterapian antamista.
• Potilaiden on oltava vähintään 3 kuukauden kuluttua kaikista pahanlaatuisten kasvainten soluterapiasta.
• Paikallinen sädehoito yhteen tai useampaan sairauskohtaan on sallittu ennen lymfooddepletoivaa kemoterapiaa edellyttäen, että on muita mitattavissa olevia säteilyttämättömiä sairauskohtia.
• Itäisen onkologiaosuuskunnan suoritustaso < 2 (Liite A).

• Riittävä elimen toiminta seulonnassa seuraavien määritelmien mukaisesti:

  1. Munuaiset: Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl tai arvioitu glomerulusten suodatusnopeus (kroonisen munuaissairauden epidemiologian yhteistyöyhtälö) ≥30 ml/min/1,73 m2
  2. Maksa: alaniinitransaminaasi (ALT)/aspartaattitransaminaasi (AST) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja on dokumentoitu, kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl tai ≤ 3,0 mg/dl Gilbertin tautia sairastavilla potilailla Oireyhtymä. Ei maksakirroosia eikä askitesta.
  3. Sydän: Sydämen ejektiofraktio ≥ 50 %, ei kliinisesti merkittävää sydänpussin effuusiota, joka on määritetty kaikukuvauksella (ECHO) tai moniportaisella keräyksellä (MUGA) eikä oireista sydänsairautta tai vakavaa kammiorytmihäiriötä (ts. kammiotakykardiaa tai kammiovärinää), korkea-asteinen eteiskammiokatkos tai muut sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriölääkkeitä (paitsi eteisvärinä, joka on hyvin hallinnassa rytmihäiriölääkkeillä)
  4. Keuhko: Ei kliinisesti merkittävää keuhkopussin effuusiota (päätutkijan [PI] arvion mukaan) ja lähtötilan happisaturaatio ≥ 92 % huoneilmasta,
  5. Hematologiset: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000/mm3, verihiutaleiden määrä ≥ 75 000/mm3 ja hemoglobiini ≥ 8 g/dl
  6. Koagulaatio: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 ULN. Potilailla, jotka saavat terapeuttisia annoksia antikoagulanttilääkkeitä, on oltava INR:n ja/tai aPTT:n ≤ aiotun käytön terapeuttisen alueen yläraja.
• Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.
• Ikäraja 18-80 vuotta.
• Paino ≥40 kg.
• Kaikkien mies- ja naispotilaiden, jotka voivat saada lapsia, on harjoitettava tehokasta ehkäisyä tutkimushoidon aikana ja enintään 3 kuukautta tutkimushoidon päättymisen jälkeen. Naispotilaiden hyväksyttäviä ehkäisymuotoja ovat: hormonaalinen ehkäisy, kohdunsisäinen laite, pallea spermisidillä, kondomi spermisidillä tai raittius. Naispotilaiden, jotka tulevat raskaaksi tai epäilevät raskautta, on ilmoitettava asiasta välittömästi lääkärille. Naispotilaat, jotka tulevat raskaaksi, poistetaan tutkimuksesta. Miesten, jotka voivat saada lapsia, on käytettävä tehokasta ehkäisyä tutkimusterapian aikana. Hyväksyttäviä ehkäisymuotoja miespotilaille ovat: kondomi spermisidillä tai raittius. Jos miespotilas synnyttää lapsen tai epäilee synnyttäneensä lapsen tutkimuksen aikana, hänen on ilmoitettava asiasta välittömästi lääkärille.
• Negatiivinen seerumin tai virtsan beeta ihmisen koriongonadotropiinin raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille (määritelty, kun se ei ole postmenopausaalisella 24 kuukauden ajan tai ei aikaisempaa kirurgista sterilointia tai imettävillä naisilla) seulonnassa.

Tautikohtaiset sisällyttämiskriteerit:

• Munuaissolukarsinooma

  1. Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu vaiheen 4 RCC-diagnoosi, jossa on selkeä solukomponentti.
  2. Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aiempi hoitosarja uusiutuvan tai metastaattisen taudin hoitoon, mukaan lukien sekä PD-1/ohjelmoitu solukuolema-ligandi 1 -immunoterapia että antiangiogeeninen hoito, kuten tyrosiinikinaasi-inhibiittori.
  3. Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva leesio >10 mm tietokonetomografiassa (CT) RECIST v1.1:n mukaan.

• Mesoteliooma

  1. Potilaalla on oltava patologisesti vahvistettu mesoteliooma
  2. Potilailla on oltava etenevä, uusiutuva tai refraktorinen sairaus (paikallinen uusiutuminen) tai uusi sairaus kaikkien parantavien toimenpiteiden jälkeen, mukaan lukien ensilinjan kemoterapia, kohdennettu hoito ja sädehoito
  3. Potilailla on oltava mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus RECIST v1.1:n mukaan ilmoittautumisen yhteydessä.

• Osteosarkooma

  1. Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu osteosarkooma, joka on uusiutuva tai refraktorinen ja johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita. Heillä on oltava histologinen tarkastus sairaudestaan ​​diagnoosin tai uusiutumisen yhteydessä.

  2. Potilailla tulee olla vähintään:

     • Progressiivinen, uusiutuva tai refraktiivinen sairaus (paikallinen uusiutuminen) tai uusi sairaus kaikkien parantavien toimenpiteiden jälkeen, mukaan lukien ensilinjan kemoterapia, kohdennettu hoito ja sädehoito
     • Todisteet jatkuvasta ja etenevästä sairaudesta kuvantamisessa, johon voi sisältyä fludeoksiglukoosi F-18 positroniemissiotomografia (PET) innokas etäpesäke, joka ei ole onnistunut saavuttamaan CR:ää edeltävään tavanomaiseen hoitoon (leikkaus, kemoterapia), lukuun ottamatta keuhkojen etäpesäkkeitä, jotka voidaan poistaa kirurgisesti.
  3. Potilailla on oltava arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan ilmoittautumisen yhteydessä.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

• Kliinisesti merkittävä ≥ asteen 3 toksisuus aikaisemmasta syöpähoidosta PI:n määrittämänä.
• Sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, joka vaatii IV mikrobilääkkeitä hoitoon tai ei reagoi asianmukaiseen hoitoon. Huomautus: Potilaat, joilla on yksinkertainen virtsatietulehdus ja komplisoitumaton bakteeriperäinen nielutulehdus, ovat sallittuja, jos he reagoivat aktiiviseen hoitoon. aktiiviseen hoitoon.
• Aktiivinen hepatiitti B tai C. Ihmisen immuunikatovirus, jossa on havaittavissa oleva viruskuorma.
• Aktiivisen neurologisen häiriön/häiriöiden esiintyminen.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus 12 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta (lukuun ottamatta matala-asteista psoriasista tai hyvin hallittua autoimmuunisairautta).
• Amyloidoosi tai POEMS-oireyhtymä.
• Oireinen tai hallitsematon keskushermoston toiminta tai merkkejä napanuoran puristumisesta. Jos sädehoito on aiheellista, huuhtoutumisajan on oltava vähintään 14 päivää.
• Potilaalla ei saa olla muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisen kahden vuoden aikana lukuun ottamatta minkään kohdan in situ karsinoomaa, riittävästi hoidettua (ilman uusiutumista resektion tai sädehoidon jälkeistä) kohdunkaulan karsinoomaa tai ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää tai aktiivista ei-syöpää. Henkeä uhkaava toinen pahanlaatuinen kasvain, joka ei tutkijan mielestä mahdollisesti häiritse potilaan kykyä osallistua ja/tai suorittaa tämä tutkimus. Esimerkkejä ovat, mutta niihin rajoittumatta: uroteelisyöpä, luokan Ta tai T1 ja eturauhasen adenokarsinooma, jota hoidetaan aktiivisella seurannalla.

• Mikä tahansa muu vakava sairaus, joka voi tutkijan harkinnan mukaan vaarantaa potilaan, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta
  • Sydäninfarkti tai aivohalvaus ≤ 26 viikkoa ennen CAR.70 NK-soluinfuusiota
  • Epästabiili angina pectoris ≤ 13 viikon sisällä ennen CAR.70 NK-soluinfuusiota, ellei perussairautta ole korjattu toimenpiteillä (esim. stentti, ohitus)
  • Vaikea aorttastenoosi
  • Hallitsematon rytmihäiriö. PI-hyväksyntä vaaditaan potilailta, joilla on rytmihäiriö ja jotka voidaan ottaa mukaan poikkeuksena.
  • Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä. PI:n hyväksyntä vaaditaan.
  • Seulontaprosessin aikana dokumentointi QTc:stä > 470 millisekuntia Fredericia-kriteerien (QTcF) mukaan perustuen 3 EKG:n (EKG) keskiarvoon, jotka on otettu noin 1 minuutin välein ja kaikki 10 minuutin sisällä toisistaan. Potilaan tulee olla makuuasennossa 5 minuuttia ennen EKG:tä. Paikallisia lukemia voidaan käyttää tässä poissulkemiskriteerissä.
• Suuri leikkaus < 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta lymfaattia tuhoavaa kemoterapiaa.
• Muiden tutkimusaineiden samanaikainen käyttö.
• Muiden syöpälääkkeiden samanaikainen käyttö.
• Aiemmin saanut mitä tahansa anti-CD70-hoitoa.
• Potilaat, jotka saavat systeemistä steroidihoitoa ilmoittautumisajankohtana lukuun ottamatta paikallisia, silmänsisäisiä, intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja vastaavalla annoksella ≤ 10 mg prednisonia päivässä (fysiologiset korvaavat annokset ovat sallittuja).
• Sai antitymosyyttiglobuliinin 14 päivän sisällä tai Campatin 28 päivän sisällä ilmoittautumisesta.
• Potilaat, jotka saavat immunosuppressiivista hoitoa.
• Raskaana oleva tai imettävä.