Badanie komórek NK pochodzących z krwi pępowinowej z wykorzystaniem inżynierii CAR.70 transdukowanych IL15 w połączeniu z chemioterapią limfodeplecyjną w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego, międzybłoniaka i kostniakomięsaka

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria włączenia do badania:

• Podpisana zgoda na długoterminową obserwację zgodnie z protokołem PA17-0483
• Pacjenci z zaawansowanym rakiem jasnokomórkowym nerki, kostniakomięsakiem lub międzybłoniakiem, u których ekspresja CD70 w próbce nowotworu przed włączeniem do badania wynosiła ≥ 10% mierzona metodą immunohistochemiczną lub cytometrią przepływową.
• Pacjenci muszą spełniać kryteria kwalifikacyjne specyficzne dla choroby (patrz poniżej).
• W momencie pierwszego podania chemioterapii limfodeplecyjnej u pacjentów musi minąć co najmniej 2 tygodnie od ostatniej chemioterapii cytotoksycznej. Pacjenci mogą kontynuować podawanie inhibitorów kinazy tyrozynowej lub innych terapii celowanych przez co najmniej 3 dni przed podaniem chemioterapii limfodeplecyjnej.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 3 miesiące od jakiejkolwiek terapii komórkowej na nowotwór złośliwy.
• Miejscowa radioterapia 1 lub więcej miejsc chorobowych jest dozwolona przed chemioterapią limfodeplecyjną, pod warunkiem, że istnieją dodatkowe mierzalne, nienapromieniowane miejsca chorobowe.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group < 2 (Załącznik A).

• Odpowiednia czynność narządów podczas badania przesiewowego, zgodnie z następującymi kryteriami:

  1. Nerki: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (równanie Współpracy Epidemiologicznej Przewlekłej Choroby Nerek) ≥30 ml/min/1,73 m2
  2. Wątroba: transaminaza alaninowa (AlAT)/transaminaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 5 x GGN w przypadku udokumentowanych przerzutów do wątroby, bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl lub ≤ 3,0 mg/dl u pacjentów z zespołem Gilberta Zespół. Brak historii marskości wątroby i wodobrzusza.
  3. Serce: Frakcja wyrzutowa serca ≥ 50%, brak klinicznie istotnego wysięku w osierdziu stwierdzonego za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA), oraz brak objawowej choroby serca lub poważnych zaburzeń rytmu komorowego w wywiadzie (tj. częstoskurczu komorowego lub migotania komór), blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia lub inne zaburzenia rytmu serca wymagające leków antyarytmicznych (z wyjątkiem migotania przedsionków, które jest dobrze kontrolowane lekami antyarytmicznymi)
  4. Płuc: Brak klinicznie istotnego wysięku opłucnowego (według oceny głównego badacza [PI]) i wyjściowe nasycenie tlenem ≥ 92% w powietrzu pokojowym,
  5. Hematologiczne: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3, liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3 i hemoglobina ≥ 8 g/dl
  6. Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 GGN. Pacjenci przyjmujący terapeutyczne dawki leków przeciwzakrzepowych muszą mieć INR i/lub aPTT ≤ górnej granicy zakresu terapeutycznego dla zamierzonego stosowania.
• Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Wiek 18-80 lat.
• Waga ≥40 kg.
• Wszyscy pacjenci płci męskiej i żeńskiej, którzy mogą mieć dzieci, muszą stosować skuteczną kontrolę urodzeń podczas leczenia badanego leku i do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Dopuszczalne formy antykoncepcji dla pacjentek to: antykoncepcja hormonalna, wkładka wewnątrzmaciczna, diafragma ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym lub abstynencja. Pacjentki, które zajdą w ciążę lub podejrzewają ciążę, muszą natychmiast powiadomić lekarza. Pacjentki, które zajdą w ciążę, zostaną wyłączone z badania. Mężczyźni, którzy mogą mieć dzieci, muszą stosować skuteczną kontrolę urodzeń podczas terapii badanej. Dopuszczalne formy antykoncepcji dla pacjentów płci męskiej to: prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym lub abstynencja. Jeśli pacjent płci męskiej jest ojcem dziecka lub podejrzewa, że ​​został ojcem dziecka podczas badania, musi natychmiast powiadomić o tym swojego lekarza.
• Ujemny wynik testu ciążowego beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej w surowicy lub moczu u kobiet w wieku rozrodczym (zdefiniowanych jako nie po menopauzie przez 24 miesiące lub nieuprzedniej sterylizacji chirurgicznej lub karmiących kobiet) podczas badania przesiewowego.

Kryteria włączenia specyficzne dla choroby:

• Rak nerkowokomórkowy

  1. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie raka nerki nerki w stadium 4 z wyraźnym komponentem komórkowym.
  2. Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej 1 linię leczenia choroby nawracającej lub z przerzutami, w tym zarówno immunoterapię PD-1/ligandem programowanej śmierci komórkowej 1, jak i leczenie ukierunkowane na angiogenezę, takie jak inhibitor kinazy tyrozynowej.
  3. Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 mierzalną zmianę >10 mm w tomografii komputerowej (CT) zgodnie z RECIST v1.1.

• międzybłoniak

  1. Pacjenci muszą mieć patologicznie potwierdzonego międzybłoniaka
  2. Pacjenci muszą mieć postępującą, nawracającą lub oporną na leczenie chorobę (nawrót miejscowy) lub nową chorobę po wszystkich środkach leczniczych, w tym chemioterapii pierwszego rzutu, terapii celowanej i radioterapii
  3. Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę zgodnie z RECIST v1.1 w momencie rejestracji.

• Kostniakomięsak

  1. Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego kostniakomięsaka, który jest nawracający lub oporny na leczenie i dla którego nie istnieją standardowe metody leczenia lub nie są one już skuteczne. Muszą mieć histologiczną weryfikację choroby w momencie rozpoznania lub nawrotu.

  2. Pacjenci muszą mieć co najmniej:

     • Postępująca, nawracająca lub oporna na leczenie choroba (nawrót miejscowy) lub nowa choroba po zastosowaniu wszystkich środków leczniczych, w tym chemioterapii pierwszego rzutu, terapii celowanej i radioterapii
     • Dowody utrzymującej się i postępującej choroby w badaniach obrazowych, które mogą obejmować pozytonową tomografię emisyjną (PET) fludeoksyglukozy F-18 z wyraźnymi przerzutami, w przypadku których nie udało się osiągnąć CR w stosunku do wcześniejszej terapii konwencjonalnej (chirurgia, chemioterapia), z wyłączeniem przerzutów do płuc nadających się do resekcji chirurgicznej.
  3. W momencie włączenia do badania pacjenci muszą mieć możliwą do oceny lub mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

• Obecność klinicznie istotnej toksyczności ≥ 3. stopnia w wyniku wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego, jak określono na podstawie PI.
• Obecność zakażenia grzybiczego, bakteryjnego, wirusowego lub innego, wymagającego dożylnego leczenia przeciwbakteryjnego lub braku odpowiedzi na odpowiednią terapię. Uwaga: Pacjenci z prostym zakażeniem dróg moczowych i niepowikłanym bakteryjnym zapaleniem gardła są dopuszczalni, jeśli reagują na aktywne leczenie. do aktywnego leczenia.
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Ludzki wirus niedoboru odporności z wykrywalnym wiremią.
• Obecność aktywnych zaburzeń neurologicznych.
• Czynna choroba autoimmunologiczna w ciągu 12 miesięcy od włączenia (z wyłączeniem łuszczycy o niskim stopniu złośliwości lub dobrze kontrolowanej autoimmunologicznej choroby tarczycy).
• Amyloidoza lub zespół POEMS.
• Objawowe lub niekontrolowane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego lub oznaki ucisku rdzenia. W przypadku wskazań do radioterapii okres wymywania musi wynosić co najmniej 14 dni.
• Pacjentki nie mogą mieć w ciągu ostatnich 2 lat żadnych innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka in situ dowolnej lokalizacji, odpowiednio leczonego (bez nawrotów po resekcji lub po radioterapii) raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, lub aktywnego nie- zagrażający życiu drugi nowotwór złośliwy, który w opinii badacza nie miałby potencjalnie kolidować z możliwością uczestniczenia i/lub ukończenia tego badania przez pacjenta. Przykłady obejmują, ale nie są do nich ograniczone: rak urotelialny stopnia Ta lub T1 i gruczolakorak prostaty leczony aktywnym nadzorem.

• Obecność jakiegokolwiek innego poważnego stanu medycznego, który według uznania badacza może zagrażać pacjentowi, w tym między innymi:

  • Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
  • Zawał mięśnia sercowego lub udar ≤ 26 tygodni przed infuzją komórek NK CAR.70
  • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu ≤ 13 tygodni przed infuzją komórek CAR.70 NK, chyba że choroba podstawowa została skorygowana poprzez interwencję zabiegową (np. stent, bajpas)
  • Ciężkie zwężenie aorty
  • Niekontrolowana arytmia. Zgoda PI jest wymagana w przypadku pacjentów z arytmią, którzy mogą być włączeni jako wyjątek.
  • Wrodzony zespół długiego QT. Wymagana jest zgoda PI.
  • Udokumentowanie podczas procesu przesiewowego odstępu QTc > 470 milisekund według kryteriów Fredericia (QTcF) na podstawie średniej z 3 elektrokardiogramów (EKG) wykonanych w odstępie około 1 minuty i wszystkich w odstępie 10 minut od siebie. Pacjent powinien leżeć w pozycji leżącej przez 5 minut przed wykonaniem EKG. Lokalne odczyty mogą być użyte dla tego kryterium wykluczenia.
• Duża operacja < 4 tygodnie przed pierwszą dawką chemioterapii limfodeplecyjnej.
• Jednoczesne stosowanie innych środków badawczych.
• Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwnowotworowych.
• Wcześniej otrzymał jakąkolwiek terapię anty-CD70.
• Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojową terapię steroidową w momencie włączenia, z wyjątkiem miejscowych, do oczu, donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w równoważnej dawce ≤ 10 mg prednizonu na dobę (dozwolone są fizjologiczne dawki zastępcze).
• Otrzymano globulinę antytymocytarną w ciągu 14 dni lub Campath w ciągu 28 dni od rejestracji.
• Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne.
• Ciąża lub karmienie piersią.