Undersøgelse af CAR.70-konstruerede IL15-transducerede navlestrengsblod-afledte NK-celler i forbindelse med lymfodepletterende kemoterapi til behandling af avanceret nyrecellekarcinom, mesotheliom og osteosarkom

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde følgende kriterier for at deltage i studiet:

• Underskrevet samtykke til langtidsopfølgning på protokol PA17-0483
• Patienter med fremskreden klarcellet nyrecellecarcinom, osteosarkom eller lungehindekræft, med et udtryk af CD70 i præ-indrulleringstumorprøven ≥ 10 % målt ved immunhistokemi eller flowcytometri.
• Patienter skal opfylde sygdomsspecifikke berettigelseskriterier (se nedenfor).
• Patienterne skal være mindst 2 uger fra sidste cytotoksiske kemoterapi på tidspunktet for første administration af lymfodepletterende kemoterapi. Patienter kan fortsætte med tyrosinkinasehæmmere eller andre målrettede behandlinger indtil mindst 3 dage før administration af lymfodepletterende kemoterapi.
• Patienter skal være mindst 3 måneder fra enhver celleterapi for malignitet.
• Lokaliseret strålebehandling til 1 eller flere sygdomssteder er tilladt forud for lymfodepleterende kemoterapi, forudsat at der er yderligere målbare ikke-bestrålede sygdomssteder.
• Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus < 2 (bilag A).

• Tilstrækkelig organfunktion ved screening, som defineret af følgende:

  1. Nyre: Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (kronisk nyresygdom epidemiologisk samarbejdsligning) ≥30 ml/min/1,73 m2
  2. Lever: alanintransaminase (ALT)/aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 5 x ULN hvis dokumenterede levermetastaser, total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL eller ≤ 3,0 mg/dL for patienter med Gilbert Syndrom. Ingen historie med levercirrhose og ingen ascites.
  3. Hjerte: Hjerteudstødningsfraktion ≥ 50 %, ingen klinisk signifikant perikardiel effusion som bestemt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning, og ingen symptomatisk hjertesygdom eller historie med alvorlig ventrikulær arytmi (dvs. ventrikulær takykardi eller ventrikel), højgradig atrioventrikulær blokering eller andre hjertearytmier, der kræver antiarytmisk medicin (bortset fra atrieflimren, der er godt kontrolleret med antiarytmisk medicin)
  4. Pulmonal: Ingen klinisk signifikant pleural effusion (pr. principal investigator [PI] vurdering) og baseline iltmætning ≥ 92 % på rumluft,
  5. Hæmatologisk: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/mm3, blodpladetal ≥ 75.000/mm3 og hæmoglobin ≥ 8 g/dL
  6. Koagulation: International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 ULN. Patienter på terapeutiske doser af antikoagulerende medicin skal have INR og/eller aPTT ≤ den øvre grænse for det terapeutiske område til tilsigtet brug.
• Kan give skriftligt informeret samtykke.
• I alderen 18-80 år.
• Vægt ≥40 kg.
• Alle mandlige og kvindelige patienter, der er i stand til at få børn, skal praktisere effektiv prævention, mens de er i studieterapi og i op til 3 måneder efter afslutningen af ​​studieterapien. Acceptable former for prævention for kvindelige patienter omfatter: hormonel prævention, intrauterin anordning, mellemgulv med sæddræbende middel, kondom med sæddræbende middel eller abstinens. Kvindelige patienter, der bliver gravide eller har mistanke om graviditet, skal straks underrette deres læge. Kvindelige patienter, der bliver gravide, vil blive taget fra undersøgelsen. Mænd, der er i stand til at få børn, skal bruge effektiv prævention, mens de er i studieterapien. Acceptable former for prævention for mandlige patienter omfatter: kondom med sæddræbende middel eller abstinens. Hvis den mandlige patient får et barn eller har mistanke om, at han har fået et barn under undersøgelsen, skal han straks underrette sin læge.
• Negativ serum eller urin beta humant choriongonadotropin graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder (defineret som ikke postmenopausale i 24 måneder eller ingen tidligere kirurgisk sterilisation eller ammende kvinder) ved screening.

Sygdomsspecifikke inklusionskriterier:

• Nyrecellekarcinom

  1. Patienter skal have en histologisk bekræftet diagnose af trin 4 RCC med en klar cellekomponent.
  2. Patienter skal have modtaget mindst 1 tidligere behandlingslinje for tilbagevendende eller metastatisk sygdom, inklusive både PD-1/programmeret celledødsligand 1-immunterapi og anti-angiogene rettet behandling, såsom en tyrosinkinasehæmmer.
  3. Patienter skal have mindst 1 målbar læsion >10 mm på computertomografi (CT) i henhold til RECIST v1.1.

• Mesotheliom

  1. Patienter skal have patologisk bekræftet mesotheliom
  2. Patienter skal have progressiv, tilbagevendende eller refraktær sygdom (lokalt tilbagefald) eller ny sygdom efter alle helbredende foranstaltninger, herunder førstelinje-kemoterapi, målrettet terapi og strålebehandling
  3. Patienter skal have målbar eller evaluerbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 ved tilmelding.

• Osteosarkom

  1. Patienter skal have histologisk bekræftet osteosarkom, der er recidiverende eller refraktært, og for hvilket standard helbredende foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive. Skal have histologisk verifikation af deres sygdom ved diagnose eller ved tilbagefald.

  2. Patienter skal mindst have:

     • Progressiv, tilbagevendende eller refraktær sygdom (lokalt recidiv) eller ny sygdom efter alle helbredende foranstaltninger, herunder førstelinje-kemoterapi, målrettet terapi og strålebehandling
     • Evidens for vedvarende og progressiv sygdom på billeddannelse, som kan omfatte fludeoxyglucose F-18 positronemissionstomografi (PET)-ivrig metastase, som ikke har kunnet opnå CR til forudgående konventionel terapi (kirurgi, kemoterapi), ekskl. lungemetastaser, der er modtagelige for kirurgisk resektion.
  3. Patienter skal have evaluerbar eller målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 ved tilmelding.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

• Tilstedeværelse af klinisk signifikant ≥ Grad 3 toksicitet fra tidligere anticancerbehandling, som bestemt af PI.
• Tilstedeværelse af svampe-, bakterie-, viral eller anden infektion, der kræver IV-antimikrobielle midler til behandling eller ikke reagerer på passende behandling. Bemærk: Patienter med simpel urinvejsinfektion og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt, hvis de reagerer på aktiv behandling. til aktiv behandling.
• Aktiv hepatitis B eller C. Human immundefektvirus med påviselig viral belastning.
• Tilstedeværelse af aktiv(e) neurologisk lidelse(r).
• Aktiv autoimmun sygdom inden for 12 måneder efter tilmelding (eksklusive lavgradig psoriasis eller velkontrolleret autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom).
• Amyloidose eller POEMS syndrom.
• Symptomatisk eller ukontrolleret involvering af centralnervesystemet eller tegn på ledningskompression. Hvis strålebehandling er indiceret, skal udvaskningen vare mindst 14 dage.
• Patienter må ikke have andre maligniteter inden for de seneste 2 år med undtagelse af in situ-karcinomer på noget sted, tilstrækkeligt behandlet (uden recidiv efter resektion eller efter strålebehandling) karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellekarcinomer i huden, eller aktive ikke- livstruende anden malignitet, som efter investigator ikke potentielt ville forstyrre patientens evne til at deltage og/eller fuldføre dette forsøg. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til: urothelial cancer Grad Ta eller T1 og adenocarcinom i prostata behandlet ved aktiv overvågning.

• Tilstedeværelse af enhver anden alvorlig medicinsk tilstand, der kan bringe patienten i fare efter efterforskerens skøn, herunder men ikke begrænset til:

  • New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt
  • Myokardieinfarkt eller slagtilfælde ≤ 26 uger før CAR.70 NK-celleinfusion
  • Ustabil angina inden for ≤ 13 uger før CAR.70 NK-celleinfusion, medmindre den underliggende sygdom er blevet korrigeret ved proceduremæssig intervention (f.eks. stent, bypass)
  • Alvorlig aortastenose
  • Ukontrolleret arytmi. PI-godkendelse er påkrævet for patienter med arytmi, som kan indgå som en undtagelse.
  • Medfødt langt QT-syndrom. PI-godkendelse er påkrævet.
  • Dokumentation, under screeningsprocessen, af en QTc > 470 millisekunder efter Fredericia-kriterier (QTcF) baseret på gennemsnittet af 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) taget med ca. 1 minuts mellemrum og alle inden for 10 minutter fra hinanden. Patienten skal ligge tilbagelænet i 5 minutter før EKG'er. Lokale aflæsninger kan bruges til dette udelukkelseskriterium.
• Større operation < 4 uger før første dosis af lymfodepletterende kemoterapi.
• Samtidig brug af andre forsøgsmidler.
• Samtidig brug af andre anticancermidler.
• Har tidligere modtaget anti-CD70-behandling.
• Patienter, der får systemisk steroidbehandling på tidspunktet for indskrivningen, med undtagelse af topikale, okulære, intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i en ækvivalent dosis ≤ 10 mg prednison dagligt (fysiologiske substitutionsdoser er tilladt).
• Modtog antithymocytglobulin inden for 14 dage eller Campath inden for 28 dage efter tilmelding.
• Patienter i immunsuppressiv behandling.
• Gravid eller ammende.