Studie von CAR.70-veränderten IL15-transduzierten NK-Zellen aus Nabelschnurblut in Verbindung mit lymphodepletierender Chemotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, Mesotheliom und Osteosarkom

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen die folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

• Unterzeichnete Zustimmung zur langfristigen Nachverfolgung des Protokolls PA17-0483
• Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkarzinom, Osteosarkom oder Mesotheliom mit einer Expression von CD70 in der Tumorprobe vor der Aufnahme von ≥ 10 %, gemessen durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie.
• Die Patienten müssen krankheitsspezifische Eignungskriterien erfüllen (siehe unten).
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der ersten Verabreichung einer lymphodepletierenden Chemotherapie mindestens 2 Wochen von der letzten zytotoxischen Chemotherapie entfernt sein. Die Patienten können Tyrosinkinase-Inhibitoren oder andere zielgerichtete Therapien bis mindestens 3 Tage vor der Verabreichung einer lymphodepletierenden Chemotherapie fortsetzen.
• Die Patienten müssen mindestens 3 Monate von einer Zelltherapie gegen Malignität entfernt sein.
• Eine lokalisierte Strahlentherapie an 1 oder mehreren Krankheitsstellen ist vor der Chemotherapie zur Lymphdrainage erlaubt, vorausgesetzt, es gibt weitere messbare nicht bestrahlte Krankheitsstellen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group < 2 (Anhang A).

• Angemessene Organfunktion beim Screening, wie folgt definiert:

  1. Nieren: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-Gleichung) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
  2. Leber: Alanintransaminase (ALT)/Aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5 x ULN bei dokumentierten Lebermetastasen, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl oder ≤ 3,0 mg/dl für Patienten mit Gilbert-Krankheit Syndrom. Keine Vorgeschichte von Leberzirrhose und kein Aszites.
  3. Herz: Herzauswurffraktion ≥ 50 %, kein klinisch signifikanter Perikarderguss, wie durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan bestimmt, und keine symptomatische Herzerkrankung oder schwere ventrikuläre Arrhythmie in der Anamnese (d. h. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern), hochgradiger atrioventrikulärer Block oder andere Herzrhythmusstörungen, die antiarrhythmische Medikamente erfordern (mit Ausnahme von Vorhofflimmern, das mit antiarrhythmischen Medikamenten gut kontrolliert wird)
  4. Lungen: Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss (nach Einschätzung des Hauptprüfarztes [PI]) und Ausgangssauerstoffsättigung ≥ 92 % in Raumluft,
  5. Hämatologisch: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3, Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3 und Hämoglobin ≥ 8 g/dl
  6. Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 ULN. Bei Patienten, die therapeutische Dosen von Antikoagulanzien erhalten, müssen INR und/oder aPTT ≤ der Obergrenze des therapeutischen Bereichs für die beabsichtigte Anwendung sein.
• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
• Alter 18-80 Jahre.
• Gewicht ≥40 kg.
• Alle männlichen und weiblichen Patienten, die Kinder bekommen können, müssen während der Studientherapie und bis zu 3 Monate nach Abschluss der Studientherapie eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren. Akzeptable Formen der Empfängnisverhütung für Patientinnen umfassen: hormonelle Empfängnisverhütung, Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizid, Kondom mit Spermizid oder Abstinenz. Patientinnen, die schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermuten, müssen unverzüglich ihren Arzt benachrichtigen. Patientinnen, die schwanger werden, werden aus der Studie genommen. Männer, die gebärfähig sind, müssen während der Studientherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Zu den akzeptablen Formen der Empfängnisverhütung für männliche Patienten gehören: Kondom mit Spermizid oder Abstinenz. Wenn der männliche Patient während der Studie ein Kind zeugt oder vermutet, dass er ein Kind gezeugt hat, muss er unverzüglich seinen Arzt benachrichtigen.
• Negativer Serum- oder Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als nicht postmenopausal für 24 Monate oder keine vorherige chirurgische Sterilisation oder stillende Frauen) beim Screening.

Krankheitsspezifische Einschlusskriterien:

• Nierenzellkarzinom

  1. Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines RCC im Stadium 4 mit einer klarzelligen Komponente haben.
  2. Die Patienten müssen mindestens 1 vorherige Therapielinie für rezidivierende oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben, einschließlich sowohl einer PD-1-/programmierten Zelltod-Ligand-1-Immuntherapie als auch einer anti-angiogenen gerichteten Behandlung, wie z. B. einem Tyrosinkinase-Inhibitor.
  3. Patienten müssen mindestens 1 messbare Läsion > 10 mm in der Computertomographie (CT) gemäß RECIST v1.1 aufweisen.

• Mesotheliom

  1. Die Patienten müssen ein pathologisch bestätigtes Mesotheliom haben
  2. Die Patienten müssen nach allen kurativen Maßnahmen, einschließlich Erstlinien-Chemotherapie, zielgerichteter Therapie und Strahlentherapie, eine progressive, rezidivierende oder refraktäre Erkrankung (Lokalrezidiv) oder eine neue Erkrankung haben
  3. Die Patienten müssen bei der Einschreibung eine messbare oder auswertbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 haben.

• Osteosarkom

  1. Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Osteosarkom haben, das rezidivierend oder refraktär ist und für das es keine kurativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind. Muss eine histologische Überprüfung ihrer Krankheit bei der Diagnose oder beim Rückfall haben.

  2. Patienten müssen mindestens haben:

     • Progressive, rezidivierende oder refraktäre Erkrankung (Lokalrezidiv) oder neue Erkrankung nach allen kurativen Maßnahmen, einschließlich Erstlinien-Chemotherapie, zielgerichteter Therapie und Strahlentherapie
     • Nachweis einer anhaltenden und fortschreitenden Erkrankung in der Bildgebung, die eine Fludeoxyglucose F-18-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-avide Metastasierung umfassen kann, die keine CR erreicht hat, um eine konventionelle Therapie (Operation, Chemotherapie) voranzutreiben, mit Ausnahme von Lungenmetastasen, die einer chirurgischen Resektion zugänglich sind.
  3. Die Patienten müssen bei der Einschreibung eine auswertbare oder messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 haben.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienaufnahme ausgeschlossen:

• Vorhandensein einer klinisch signifikanten Toxizität ≥ Grad 3 aus einer früheren Krebsbehandlung, wie vom PI bestimmt.
• Vorhandensein einer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die intravenöse antimikrobielle Mittel zur Behandlung erfordert oder nicht auf eine geeignete Therapie anspricht. Hinweis: Patienten mit einfacher Harnwegsinfektion und unkomplizierter bakterieller Pharyngitis sind zugelassen, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen. zur aktiven Behandlung.
• Aktive Hepatitis B oder C. Humanes Immunschwächevirus mit nachweisbarer Viruslast.
• Vorhandensein aktiver neurologischer Störungen.
• Aktive Autoimmunerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach Einschreibung (ausgenommen niedriggradige Psoriasis oder gut kontrollierte autoimmune Schilddrüsenerkrankung).
• Amyloidose oder POEMS-Syndrom.
• Symptomatische oder unkontrollierte Beteiligung des Zentralnervensystems oder Anzeichen einer Nabelschnurkompression. Falls eine Strahlentherapie indiziert ist, muss die Auswaschzeit mindestens 14 Tage betragen.
• Die Patientinnen dürfen innerhalb der letzten 2 Jahre keine anderen bösartigen Erkrankungen gehabt haben, mit Ausnahme von In-situ-Karzinomen jeglicher Lokalisation, angemessen behandeltem (ohne Rezidiv nach Resektion oder Poststrahlentherapie) Karzinom des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder aktiven nicht- lebensbedrohliche Zweitmalignome, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme und/oder zum Abschluss dieser Studie nicht potenziell beeinträchtigen würden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Urothelkrebs Grad Ta oder T1 und Adenokarzinom der Prostata, die durch aktive Überwachung behandelt werden.

• Vorhandensein einer anderen schwerwiegenden Erkrankung, die den Patienten nach Ermessen des Prüfers gefährden kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
  • Myokardinfarkt oder Schlaganfall ≤ 26 Wochen vor der CAR.70-NK-Zell-Infusion
  • Instabile Angina pectoris innerhalb von ≤ 13 Wochen vor der CAR.70-NK-Zell-Infusion, es sei denn, die Grunderkrankung wurde durch einen Eingriff (z. B. Stent, Bypass) korrigiert
  • Schwere Aortenstenose
  • Unkontrollierte Arrhythmie. Für Patienten mit Arrhythmie, die ausnahmsweise aufgenommen werden können, ist eine PI-Zulassung erforderlich.
  • Angeborenes Long-QT-Syndrom. PI-Genehmigung ist erforderlich.
  • Dokumentation einer QTc > 470 Millisekunden nach Fredericia-Kriterien (QTcF) während des Screening-Prozesses, basierend auf dem Durchschnitt von 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), die im Abstand von etwa 1 Minute und alle innerhalb von 10 Minuten voneinander aufgenommen wurden. Der Patient sollte vor der EKG-Aufnahme 5 Minuten liegen. Für dieses Ausschlusskriterium können lokale Messwerte verwendet werden.
• Größere Operation < 4 Wochen vor der ersten Dosis einer lymphodepletierenden Chemotherapie.
• Gleichzeitige Anwendung anderer Prüfsubstanzen.
• Gleichzeitige Anwendung anderer Antikrebsmittel.
• Hatte zuvor eine Anti-CD70-Therapie erhalten.
• Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme eine systemische Steroidtherapie erhalten, mit Ausnahme von topischen, okulären, intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in einer äquivalenten Dosis von ≤ 10 mg Prednison täglich (physiologische Ersatzdosen sind zulässig).
• Erhalt von Antithymozytenglobulin innerhalb von 14 Tagen oder Campath innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung.
• Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten.
• Schwanger oder stillend.