Estudio de células NK derivadas de sangre de cordón umbilical transducidas con IL15 diseñadas con CAR.70 en conjunto con quimioterapia linfodepletora para el tratamiento del carcinoma avanzado de células renales, mesotelioma y osteosarcoma

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ingresar al estudio:

• Consentimiento firmado para el seguimiento a largo plazo del protocolo PA17-0483
• Pacientes con carcinoma avanzado de células renales de células claras, osteosarcoma o mesotelioma, con una expresión de CD70 en la muestra tumoral previa al reclutamiento ≥ 10 % medido por inmunohistoquímica o citometría de flujo.
• Los pacientes deben cumplir con los criterios de elegibilidad específicos de la enfermedad (ver más abajo).
• Los pacientes deben estar al menos 2 semanas después de la última quimioterapia citotóxica en el momento de la primera administración de quimioterapia que reduce los linfocitos. Los pacientes pueden continuar con los inhibidores de la tirosina quinasa u otras terapias dirigidas hasta al menos 3 días antes de la administración de la quimioterapia que reduce los linfocitos.
• Los pacientes deben tener al menos 3 meses de cualquier terapia celular para la malignidad.
• Se permite la radioterapia localizada en uno o más sitios de la enfermedad antes de la quimioterapia de reducción de linfocitos, siempre que haya sitios de la enfermedad no irradiados medibles adicionales.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group < 2 (Apéndice A).

• Función adecuada de los órganos en la selección, definida por lo siguiente:

  1. Renales: creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL o tasa de filtración glomerular estimada (ecuación de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas) ≥30 ml/min/1,73 m2
  2. Hepático: alanina transaminasa (ALT)/aspartato transaminasa (AST) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN) o ≤ 5 x ULN si se documentan metástasis hepáticas, bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl o ≤ 3,0 mg/dl para pacientes con enfermedad de Gilbert Síndrome. Sin antecedentes de cirrosis hepática ni ascitis.
  3. Cardíaco: fracción de eyección cardíaca ≥ 50%, sin derrame pericárdico clínicamente significativo según lo determinado por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición multigated (MUGA), y sin enfermedad cardíaca sintomática o antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular), bloqueo auriculoventricular de alto grado u otras arritmias cardíacas que requieren medicamentos antiarrítmicos (excepto la fibrilación auricular que está bien controlada con medicamentos antiarrítmicos)
  4. Pulmonar: sin derrame pleural clínicamente significativo (según el criterio del investigador principal [PI]) y saturación de oxígeno inicial ≥ 92 % con aire ambiente,
  5. Hematológicos: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3, recuento de plaquetas ≥ 75 000/mm3 y hemoglobina ≥ 8 g/dL
  6. Coagulación: Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 LSN. Los pacientes que reciben dosis terapéuticas de medicamentos anticoagulantes deben tener INR y/o aPTT ≤ el límite superior del rango terapéutico para el uso previsto.
• Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Edad 18-80 años.
• Peso ≥40 kg.
• Todos los pacientes masculinos y femeninos que puedan tener hijos deben practicar un control de la natalidad efectivo mientras estén en la terapia del estudio y hasta 3 meses después de finalizar la terapia del estudio. Las formas aceptables de control de la natalidad para pacientes femeninas incluyen: control de la natalidad hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia. Las pacientes que queden embarazadas o sospechen un embarazo deben informar inmediatamente a su médico. Las pacientes mujeres que queden embarazadas serán retiradas del estudio. Los hombres que pueden tener hijos deben usar un método anticonceptivo efectivo mientras estén en la terapia del estudio. Las formas aceptables de control de la natalidad para pacientes masculinos incluyen: condón con espermicida o abstinencia. Si el paciente varón engendra un hijo o sospecha que ha engendrado un hijo durante el estudio, debe notificarlo inmediatamente a su médico.
• Prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta en suero u orina negativa para mujeres en edad fértil (definidas como no posmenopáusicas durante 24 meses o sin esterilización quirúrgica previa o mujeres lactantes) en la selección.

Criterios de inclusión específicos de la enfermedad:

• Carcinoma de células renales

  1. Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de RCC en estadio 4 con un componente de células claras.
  2. Los pacientes deben haber recibido al menos 1 línea de terapia previa para la enfermedad recurrente o metastásica, incluida la inmunoterapia con PD-1/ligando 1 de muerte celular programada y el tratamiento dirigido con antiangiogénicos, como un inhibidor de la tirosina quinasa.
  3. Los pacientes deben tener al menos 1 lesión medible >10 mm en la tomografía computarizada (TC) según RECIST v1.1.

• mesotelioma

  1. Los pacientes deben tener mesotelioma patológicamente confirmado.
  2. Los pacientes deben tener una enfermedad progresiva, recurrente o refractaria (recurrencia local) o una enfermedad nueva después de todas las medidas curativas, incluida la quimioterapia de primera línea, la terapia dirigida y la radioterapia.
  3. Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable según RECIST v1.1 en el momento de la inscripción.

• Osteosarcoma

  1. Los pacientes deben tener osteosarcoma histológicamente confirmado que sea recurrente o refractario y para el cual no existan medidas curativas estándar o ya no sean efectivas. Debe tener verificación histológica de su enfermedad en el momento del diagnóstico o de la recaída.

  2. Los pacientes deben tener al menos:

     • Enfermedad progresiva, recurrente o refractaria (recurrencia local) o enfermedad nueva después de todas las medidas curativas, incluida la quimioterapia de primera línea, la terapia dirigida y la radioterapia
     • Evidencia de enfermedad persistente y progresiva en las imágenes, que puede incluir metástasis ávidas de tomografía por emisión de positrones (PET) con fludesoxiglucosa F-18, que no ha logrado lograr una RC para la terapia convencional inicial (cirugía, quimioterapia), excluyendo metástasis pulmonares susceptibles de resección quirúrgica.
  3. Los pacientes deben tener una enfermedad evaluable o medible según RECIST v1.1 en el momento de la inscripción.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

• Presencia de toxicidad clínicamente significativa ≥ Grado 3 de un tratamiento anticancerígeno previo, según lo determinado por el PI.
• Presencia de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras que requieran antimicrobianos intravenosos para su manejo o que no respondan a la terapia adecuada. Nota: Se permiten pacientes con infección urinaria simple y faringitis bacteriana no complicada si responden al tratamiento activo. al tratamiento activo.
• Hepatitis B o C activa. Virus de la inmunodeficiencia humana con carga viral detectable.
• Presencia de trastorno(s) neurológico(s) activo(s).
• Enfermedad autoinmune activa dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción (excluyendo la psoriasis de bajo grado o la enfermedad tiroidea autoinmune bien controlada).
• Amiloidosis o síndrome POEMS.
• Compromiso del sistema nervioso central sintomático o no controlado o signos de compresión del cordón. En caso de estar indicada la radioterapia, el lavado debe ser de al menos 14 días.
• Los pacientes no deben tener otras neoplasias malignas en los últimos 2 años, excepto carcinoma in situ de cualquier sitio, carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente (sin recurrencia posterior a la resección o posterior a la radioterapia) o carcinomas de células basales o escamosas de la piel, o carcinoma de células escamosas o basales de la piel, o cáncer activo no segunda neoplasia maligna potencialmente mortal que, en opinión del investigador, no interferiría potencialmente con la capacidad del paciente para participar y/o completar este ensayo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: cáncer urotelial Grado Ta o T1 y adenocarcinoma de próstata tratado mediante vigilancia activa.

• Presencia de cualquier otra afección médica grave que pueda poner en peligro al paciente a criterio del investigador, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association
  • Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular ≤ 26 semanas antes de la infusión de células NK CAR.70
  • Angina inestable dentro de ≤ 13 semanas antes de la infusión de células NK CAR.70 a menos que la enfermedad subyacente se haya corregido mediante una intervención de procedimiento (p. ej., stent, derivación)
  • Estenosis aórtica severa
  • Arritmia no controlada. Se requiere aprobación de PI para pacientes con arritmia que pueden incluirse como una excepción.
  • Síndrome de QT largo congénito. Se requiere la aprobación del PI.
  • Documentación, durante el proceso de selección, de un QTc > 470 milisegundos según los criterios de Fredericia (QTcF) basado en el promedio de 3 electrocardiogramas (ECG) tomados con aproximadamente 1 minuto de diferencia y todos dentro de los 10 minutos de diferencia. El paciente debe estar reclinado durante 5 minutos antes de los ECG. Se pueden usar lecturas locales para este criterio de exclusión.
• Cirugía mayor < 4 semanas antes de la primera dosis de quimioterapia que reduce los linfocitos.
• Uso concomitante de otros agentes en investigación.
• Uso concomitante de otros agentes anticancerígenos.
• Recibió previamente alguna terapia anti-CD70.
• Pacientes que reciben terapia con esteroides sistémicos al momento de la inscripción, con la excepción de corticosteroides tópicos, oculares, intranasales e inhalados, o corticosteroides sistémicos en una dosis equivalente ≤ 10 mg de prednisona por día (se permiten dosis sustitutivas fisiológicas).
• Recibió globulina antitimocito dentro de los 14 días o Campath dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.
• Pacientes que reciben terapia inmunosupresora.
• Embarazada o amamantando.