Studio delle cellule NK derivate dal sangue del cordone ombelicale trasdotte da IL15 ingegnerizzate CAR.70 in combinazione con chemioterapia linfodepletiva per la gestione del carcinoma renale avanzato, del mesotelioma e dell'osteosarcoma

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l'ammissione allo studio:

• Consenso firmato al follow-up a lungo termine sul protocollo PA17-0483
• Pazienti con carcinoma avanzato a cellule renali a cellule chiare, osteosarcoma o mesotelioma, con un'espressione di CD70 nel campione tumorale pre-arruolamento ≥ 10% misurata mediante immunoistochimica o citometria a flusso.
• I pazienti devono soddisfare i criteri di ammissibilità specifici della malattia (vedi sotto).
• I pazienti devono essere trascorsi almeno 2 settimane dall'ultima chemioterapia citotossica al momento della prima somministrazione della chemioterapia linfodepletiva. I pazienti possono continuare gli inibitori della tirosin-chinasi o altre terapie mirate fino ad almeno 3 giorni prima della somministrazione della chemioterapia linfodepletiva.
• I pazienti devono essere trascorsi almeno 3 mesi da qualsiasi terapia cellulare per tumori maligni.
• La radioterapia localizzata in 1 o più siti di malattia è consentita prima della chemioterapia linfodepletiva, a condizione che vi siano ulteriori siti misurabili di malattia non irradiati.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group < 2 (Appendice A).

• Adeguata funzionalità degli organi allo screening, come definita da quanto segue:

  1. Renale: creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL o velocità di filtrazione glomerulare stimata (equazione di collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica) ≥30 ml/min/1,73 m2
  2. Epatico: alanina transaminasi (ALT)/aspartato transaminasi (AST) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5 x ULN se metastasi epatiche documentate, bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL o ≤ 3,0 mg/dL per i pazienti con malattia di Gilbert Sindrome. Nessuna storia di cirrosi epatica e nessuna ascite.
  3. Cardiaco: frazione di eiezione cardiaca ≥ 50%, nessun versamento pericardico clinicamente significativo come determinato dall'ecocardiogramma (ECHO) o dall'acquisizione multigated (MUGA) e nessuna cardiopatia sintomatica o anamnesi di grave aritmia ventricolare (ossia, tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare), blocco atrioventricolare di alto grado o altre aritmie cardiache che richiedono farmaci antiaritmici (ad eccezione della fibrillazione atriale che è ben controllata con farmaci antiaritmici)
  4. Polmonare: nessun versamento pleurico clinicamente significativo (secondo il giudizio del ricercatore principale [PI]) e saturazione di ossigeno al basale ≥ 92% in aria ambiente,
  5. Ematologico: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3, conta piastrinica ≥ 75.000/mm3 ed emoglobina ≥ 8 g/dL
  6. Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 ULN. I pazienti che assumono dosi terapeutiche di farmaci anticoagulanti devono avere INR e/o aPTT ≤ al limite superiore dell'intervallo terapeutico per l'uso previsto.
• In grado di fornire il consenso informato scritto.
• Età 18-80 anni.
• Peso ≥40 chilogrammi.
• Tutti i pazienti maschi e femmine che sono in grado di avere figli devono praticare un controllo delle nascite efficace durante la terapia in studio e fino a 3 mesi dopo il completamento della terapia in studio. Le forme accettabili di controllo delle nascite per le pazienti di sesso femminile includono: controllo delle nascite ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza. Le pazienti di sesso femminile che iniziano una gravidanza o sospettano una gravidanza devono informare immediatamente il proprio medico. Le pazienti di sesso femminile che rimangono incinte verranno tolte dallo studio. Gli uomini che sono in grado di avere figli devono utilizzare un controllo delle nascite efficace durante la terapia in studio. Le forme accettabili di controllo delle nascite per i pazienti di sesso maschile includono: preservativo con spermicida o astinenza. Se il paziente di sesso maschile diventa padre o sospetta di aver avuto un figlio durante lo studio, deve informare immediatamente il proprio medico.
• Test di gravidanza negativo per gonadotropina corionica umana beta sierica o urinaria per donne in età fertile (definite come non in postmenopausa da 24 mesi o senza precedente sterilizzazione chirurgica o donne in allattamento) allo screening.

Criteri di inclusione specifici della malattia:

• Carcinoma a cellule renali

  1. I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di RCC in stadio 4 con una componente a cellule chiare.
  2. I pazienti devono aver ricevuto almeno 1 precedente linea di terapia per la malattia ricorrente o metastatica, inclusa sia l'immunoterapia PD-1/morte cellulare programmata con ligando 1 sia il trattamento anti-angiogenico diretto, come un inibitore della tirosin-chinasi.
  3. I pazienti devono avere almeno 1 lesione misurabile >10 mm alla tomografia computerizzata (TC) secondo RECIST v1.1.

• Mesotelioma

  1. I pazienti devono avere un mesotelioma patologicamente confermato
  2. I pazienti devono avere una malattia progressiva, ricorrente o refrattaria (recidiva locale) o una nuova malattia dopo tutte le misure curative, inclusa la chemioterapia di prima linea, la terapia mirata e la radioterapia
  3. I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile secondo RECIST v1.1 al momento dell'arruolamento.

• Osteosarcoma

  1. I pazienti devono avere un osteosarcoma confermato istologicamente ricorrente o refrattario e per il quale le misure curative standard non esistono o non sono più efficaci. Deve avere la verifica istologica della loro malattia alla diagnosi o alla recidiva.

  2. I pazienti devono avere almeno:

     • Malattia progressiva, ricorrente o refrattaria (recidiva locale) o nuova malattia dopo tutte le misure curative, inclusa la chemioterapia di prima linea, la terapia mirata e la radioterapia
     • Evidenza di malattia persistente e progressiva all'imaging, che può includere metastasi avide di tomografia a emissione di positroni (PET) con fluorodesossiglucosio F-18, che non è riuscita a raggiungere la risposta completa alla terapia convenzionale anticipata (chirurgia, chemioterapia), escluse le metastasi polmonari suscettibili di resezione chirurgica.
  3. I pazienti devono avere una malattia valutabile o misurabile secondo RECIST v1.1 al momento dell'arruolamento.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

• Presenza di tossicità clinicamente significativa ≥ Grado 3 da precedente trattamento antitumorale, come determinato dal PI.
• Presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo che richiedono antimicrobici EV per la gestione o che non rispondono alla terapia appropriata. Nota: i pazienti con semplice infezione del tratto urinario e faringite batterica non complicata sono ammessi se rispondono al trattamento attivo. al trattamento attivo.
• Epatite attiva B o C. Virus dell'immunodeficienza umana con carica virale rilevabile.
• Presenza di disturbi neurologici attivi.
• - Malattia autoimmune attiva entro 12 mesi dall'arruolamento (esclusa psoriasi di basso grado o malattia tiroidea autoimmune ben controllata).
• Amiloidosi o sindrome POEMS.
• Coinvolgimento sintomatico o incontrollato del sistema nervoso centrale o segni di compressione del midollo. Nel caso sia indicata la radioterapia, il washout deve essere di almeno 14 giorni.
• I pazienti non devono avere altri tumori maligni negli ultimi 2 anni ad eccezione di carcinoma in situ di qualsiasi sede, carcinoma della cervice adeguatamente trattato (senza recidiva post resezione o post radioterapia) o carcinomi a cellule basali o squamose della pelle, o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle attivo secondo tumore maligno potenzialmente letale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non interferirebbe potenzialmente con la capacità del paziente di partecipare e/o completare questo studio. Gli esempi includono ma non sono limitati a: cancro uroteliale di grado Ta o T1 e adenocarcinoma della prostata trattati con sorveglianza attiva.

• Presenza di qualsiasi altra grave condizione medica che possa mettere in pericolo il paziente a discrezione dello sperimentatore, incluso ma non limitato a:

  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association
  • Infarto del miocardio o ictus ≤ 26 settimane prima dell'infusione di cellule NK CAR.70
  • Angina instabile entro ≤ 13 settimane prima dell'infusione di cellule NK CAR.70 a meno che la malattia di base non sia stata corretta mediante intervento procedurale (ad es. stent, bypass)
  • Stenosi aortica grave
  • Aritmia incontrollata. L'approvazione PI è richiesta per i pazienti con aritmia che possono essere inclusi come eccezione.
  • Sindrome congenita del QT lungo. È richiesta l'approvazione PI.
  • Documentazione, durante il processo di screening, di un QTc > 470 millisecondi secondo i criteri di Fredericia (QTcF) basati sulla media di 3 elettrocardiogrammi (ECG) eseguiti a circa 1 minuto di distanza e tutti entro 10 minuti l'uno dall'altro. Il paziente deve essere sdraiato per 5 minuti prima dell'ECG. Le letture locali possono essere utilizzate per questo criterio di esclusione.
• Chirurgia maggiore <4 settimane prima della prima dose di chemioterapia linfodepletiva.
• Uso concomitante di altri agenti sperimentali.
• Uso concomitante di altri agenti antitumorali.
• Precedentemente ricevuto una terapia anti-CD70.
• Pazienti che ricevono terapia steroidea sistemica al momento dell'arruolamento, con l'eccezione di corticosteroidi topici, oculari, intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a una dose equivalente ≤ 10 mg di prednisone al giorno (sono consentite dosi sostitutive fisiologiche).
• Ricevuto globulina antitimocitica entro 14 giorni o Campath entro 28 giorni dall'arruolamento.
• Pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva.
• Incinta o allattamento.