CAR.70 改造的 IL15 转导的脐带血衍生 NK 细胞联合淋巴细胞清除化疗治疗晚期肾细胞癌、间皮瘤和骨肉瘤的研究

纳入标准：

患者必须满足以下标准才能进入研究：

• 签署协议 PA17-0483 长期随访同意书
• 患有晚期透明细胞肾细胞癌、骨肉瘤或间皮瘤的患者，通过免疫组织化学或流式细胞术测量的入组前肿瘤样本中 CD70 的表达≥ 10%。
• 患者必须符合特定疾病的资格标准（见下文）。
• 首次给予淋巴细胞清除化疗时，患者必须距离最后一次细胞毒性化疗至少 2 周。 患者可以继续酪氨酸激酶抑制剂或其他靶向治疗，直到至少 3 天后才进行淋巴细胞清除性化疗。
• 患者必须距离任何恶性肿瘤细胞治疗至少 3 个月。
• 允许在淋巴细胞耗竭化疗之前对 1 个或多个疾病部位进行局部放疗，前提是还有其他可测量的非照射疾病部位。
• Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态 < 2（附录 A）。

• 筛选时具有足够的器官功能，定义如下：

  1. 肾脏：血清肌酐≤ 1.5 mg/dL 或估计的肾小球滤过率（慢性肾脏病流行病学协作方程）≥30 ml/min/1.73 平方米
  2. 肝脏：丙氨酸转氨酶 (ALT)/天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN) 或 ≤ 5 x ULN（如果有肝转移记录），总胆红素 ≤ 1.5 mg/dL 或 ≤ 3.0 mg/dL（吉尔伯特氏病患者）综合症。 无肝硬化病史，无腹水。
  3. 心脏：心脏射血分数 ≥ 50%，通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描确定无临床显着心包积液，无症状性心脏病或严重室性心律失常（即室性心动过速或心室颤动）病史，高度房室传导阻滞，或其他需要抗心律失常药物治疗的心律失常（抗心律失常药物控制良好的心房颤动除外）
  4. 肺部：无临床意义的胸腔积液（根据主要研究者 [PI] 的判断），并且在室内空气中基线氧饱和度≥ 92%，
  5. 血液学：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1000/mm3，血小板计数 ≥ 75,000/mm3，血红蛋白 ≥ 8 g/dL
  6. 凝血：国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 ULN 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 ULN。 服用治疗剂量抗凝药物的患者的 INR 和/或 aPTT 必须≤预期用途治疗范围的上限。
• 能够提供书面知情同意书。
• 18-80岁。
• 体重≥40公斤。
• 所有能够生育的男性和女性患者在接受研究治疗期间以及完成研究治疗后最多 3 个月内都必须实施有效的节育措施。 女性患者可接受的避孕方式包括：激素避孕、宫内节育器、含杀精子剂的隔膜、含杀精子剂的避孕套或禁欲。 怀孕或怀疑怀孕的女性患者必须立即通知医生。 怀孕的女性患者将被取消研究。 能够生育的男性在接受研究治疗时必须使用有效的避孕措施。 男性患者可接受的避孕方式包括：带杀精子剂的避孕套或禁欲。 如果男性患者在研究期间生了孩子或怀疑他生了孩子，他必须立即通知他的医生。
• 筛选时对有生育能力的女性（定义为未绝经 24 个月或既往未绝育手术或哺乳期女性）血清或尿液 β 人绒毛膜促性腺激素妊娠试验阴性。

特定疾病的纳入标准：

• 肾细胞癌

  1. 患者必须经组织学确诊为具有透明细胞成分的 4 期 RCC。
  2. 患者必须接受过至少 1 种针对复发或转移性疾病的既往治疗，包括 PD-1/程序性细胞死亡配体 1 免疫治疗和抗血管生成导向治疗，例如酪氨酸激酶抑制剂。
  3. 根据 RECIST v1.1，患者在计算机断层扫描 (CT) 上必须至少有 1 个 >10 mm 的可测量病灶。

• 间皮瘤

  1. 患者必须患有经病理证实的间皮瘤
  2. 患者必须在所有治疗措施（包括一线化疗、靶向治疗和放疗）后出现进展性、复发性或难治性疾病（局部复发）或新发疾病
  3. 根据 RECIST v1.1，患者必须在入组时患有可测量或可评估的疾病。

• 骨肉瘤

  1. 患者必须患有经组织学证实的复发性或难治性骨肉瘤，并且标准治疗措施不存在或不再有效。 必须在诊断或复发时对其疾病进行组织学验证。

  2. 患者必须至少有：

     • 进行性、复发性或难治性疾病（局部复发）或所有治疗措施（包括一线化疗、靶向治疗和放疗）后新发疾病
     • 影像学上存在持续性和进展性疾病的证据，其中可能包括氟脱氧葡萄糖 F-18 正电子发射断层扫描 (PET) 转移，未能达到前期常规治疗（手术、化疗）的 CR，不包括适合手术切除的肺转移。
  3. 根据 RECIST v1.1，患者在入组时必须患有可评估或可测量的疾病。

排除标准：

符合以下任何标准的患者将被排除在研究条目之外：

• 根据 PI 确定，先前抗癌治疗存在临床显着的 ≥ 3 级毒性。
• 存在真菌、细菌、病毒或其他感染，需要静脉注射抗菌药物进行管理或对适当的治疗无反应。 注意：如果对积极治疗有反应，则允许患有单纯性尿路感染和无并发症的细菌性咽炎的患者。 要积极治疗。
• 活动性乙型或丙型肝炎。具有可检测病毒载量的人类免疫缺陷病毒。
• 存在活动性神经系统疾病。
• 入组后 12 个月内患有活动性自身免疫性疾病（不包括轻度银屑病或控制良好的自身免疫性甲状腺疾病）。
• 淀粉样变性或 POEMS 综合征。
• 有症状或不受控制的中枢神经系统受累或脊髓受压迹象。 在需要放疗的情况下，清除期必须至少为 14 天。
• 患者在过去 2 年内不得患有任何其他恶性肿瘤，除了任何部位的原位癌、经过充分治疗（切除或放疗后无复发）的宫颈癌或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或活动性非研究者认为不会影响患者参与和/或完成该试验的能力的危及生命的第二恶性肿瘤。 示例包括但不限于：通过主动监测治疗的 Ta 或 T1 级尿路上皮癌和前列腺腺癌。

• 研究者认为存在可能危及患者的任何其他严重医疗状况，包括但不限于：

  • 纽约心脏协会 III 级或 IV 级心力衰竭
  • CAR.70 NK 细胞输注前 26 周内发生心肌梗塞或中风
  • CAR.70 NK 细胞输注前 ≤ 13 周内的不稳定型心绞痛，除非基础疾病已通过程序干预（例如，支架、搭桥）得到纠正
  • 严重的主动脉瓣狭窄
  • 不受控制的心律失常。 可能被列为例外的心律失常患者需要获得 PI 批准。
  • 先天性长 QT 综合征。 需要 PI 批准。
  • 在筛选过程中，根据 Fredericia 标准 (QTcF) 的 QTc > 470 毫秒的记录基于 3 次心电图 (ECG) 的平均值，这些心电图相隔约 1 分钟，并且彼此之间的间隔在 10 分钟内。 在进行心电图检查之前，患者应躺下 5 分钟。 本地读数可用于此排除标准。
• 第一次淋巴细胞清除化疗前 4 周内进行过大手术。
• 同时使用其他研究药物。
• 同时使用其他抗癌药。
• 以前接受过任何抗CD70治疗。
• 入组时接受全身性类固醇治疗的患者，局部、眼部、鼻内和吸入性皮质类固醇除外，或每日等效剂量≤ 10 mg 泼尼松的全身性皮质类固醇（允许生理替代剂量）。
• 在入组后 14 天内或在 28 天内收到 Campath 抗胸腺细胞球蛋白。
• 接受免疫抑制治疗的患者。
• 怀孕或哺乳。