Studie CAR.70 vytvořených IL15-transdukovaných NK buněk z pupečníkové krve ve spojení s lymfodepletující chemoterapií pro léčbu pokročilého renálního karcinomu, mezoteliomu a osteosarkomu

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí pro vstup do studie splňovat následující kritéria:

• Podepsaný souhlas s dlouhodobým sledováním protokolu PA17-0483
• Pacienti s pokročilým světlým renálním karcinomem, osteosarkomem nebo mezoteliomem, s expresí CD70 ve vzorku nádoru před zařazením do studie ≥ 10 %, měřeno imunohistochemicky nebo průtokovou cytometrií.
• Pacienti musí splňovat kritéria způsobilosti specifická pro onemocnění (viz níže).
• Pacienti musí být alespoň 2 týdny od poslední cytotoxické chemoterapie v době prvního podání lymfodepleční chemoterapie. Pacienti mohou pokračovat v podávání inhibitorů tyrosinkinázy nebo jiných cílených terapií alespoň 3 dny před podáním lymfodepleční chemoterapie.
• Pacienti musí být alespoň 3 měsíce od jakékoli buněčné terapie pro malignitu.
• Lokalizovaná radioterapie na 1 nebo více místech onemocnění je povolena před lymfodepleční chemoterapií za předpokladu, že existují další měřitelná neozářená místa onemocnění.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group < 2 (Příloha A).

• Přiměřená funkce orgánů při screeningu, jak je definována následovně:

  1. Renální: Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (rovnice spolupráce epidemiologie chronického onemocnění ledvin) ≥30 ml/min/1,73 m2
  2. Jaterní: alanintransamináza (ALT)/aspartáttransamináza (AST) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou dokumentované jaterní metastázy, celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl nebo ≤ 3,0 mg/dl u pacientů s Gilbertovou chorobou Syndrom. Bez anamnézy jaterní cirhózy a bez ascitu.
  3. Srdeční: Srdeční ejekční frakce ≥ 50 %, žádný klinicky významný perikardiální výpotek podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA) a žádné symptomatické srdeční onemocnění nebo závažná komorová arytmie v anamnéze (tj. ventrikulární tachykardie nebo ventrikulární fibrilace), atrioventrikulární blokáda vysokého stupně nebo jiné srdeční arytmie vyžadující antiarytmické léky (s výjimkou fibrilace síní, která je dobře kontrolována antiarytmickými léky)
  4. Plicní: Žádný klinicky významný pleurální výpotek (podle úsudku hlavního zkoušejícího [PI]) a základní saturace kyslíkem ≥ 92 % na vzduchu v místnosti,
  5. Hematologické: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3, počet krevních destiček ≥ 75 000/mm3 a hemoglobin ≥ 8 g/dl
  6. Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 ULN. Pacienti s terapeutickými dávkami antikoagulační medikace musí mít INR a/nebo aPTT ≤ horní hranici terapeutického rozmezí pro zamýšlené použití.
• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Ve věku 18-80 let.
• Hmotnost ≥40 kg.
• Všichni pacienti mužského a ženského pohlaví, kteří mohou mít děti, musí během studijní terapie a po dobu až 3 měsíců po dokončení studijní terapie používat účinnou antikoncepci. Mezi přijatelné formy antikoncepce pro pacientky patří: hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko, bránice se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinence. Pacientky, které otěhotní nebo mají podezření na těhotenství, musí okamžitě informovat svého lékaře. Pacientky, které otěhotní, budou ze studie vyřazeny. Muži, kteří mohou mít děti, musí během studijní terapie používat účinnou antikoncepci. Mezi přijatelné formy antikoncepce pro mužské pacienty patří: kondom se spermicidem nebo abstinence. Pokud mužský pacient zplodí dítě nebo má podezření, že během studie zplodil dítě, musí to okamžitě oznámit svému lékaři.
• Negativní těhotenský test na beta lidský choriový gonadotropin v séru nebo moči u žen ve fertilním věku (definovaných jako ženy, které nejsou postmenopauzální po dobu 24 měsíců nebo žádné předchozí chirurgické sterilizace nebo kojící ženy) při screeningu.

Kritéria zařazení specifická pro onemocnění:

• Renální buněčný karcinom

  1. Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu RCC stadia 4 s jasnou buněčnou složkou.
  2. Pacienti musí podstoupit alespoň 1 předchozí linii terapie rekurentního nebo metastatického onemocnění, včetně imunoterapie PD-1/programovaná buněčná smrt-ligand 1 a antiangiogenně řízené léčby, jako je inhibitor tyrozinkinázy.
  3. Pacienti musí mít alespoň 1 měřitelnou lézi >10 mm na počítačové tomografii (CT) podle RECIST v1.1.

• mezoteliom

  1. Pacienti musí mít patologicky potvrzený mezoteliom
  2. Pacienti musí mít progresivní, recidivující nebo refrakterní onemocnění (lokální recidivy) nebo nové onemocnění po všech léčebných opatřeních, včetně chemoterapie první linie, cílené terapie a radioterapie
  3. Pacienti musí mít při zařazení měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST v1.1.

• Osteosarkom

  1. Pacienti musí mít histologicky potvrzený osteosarkom, který je recidivující nebo refrakterní a pro který neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní opatření. Musí mít histologické ověření jejich onemocnění při diagnóze nebo při relapsu.

  2. Pacienti musí mít alespoň:

     • Progresivní, recidivující nebo refrakterní onemocnění (lokální recidiva) nebo nové onemocnění po všech léčebných opatřeních, včetně chemoterapie první linie, cílené terapie a radioterapie
     • Důkaz perzistujícího a progresivního onemocnění na zobrazování, které může zahrnovat metastázy avidní pozitronovou emisní tomografií (PET) fludeoxyglukózou F-18, které nedokázaly dosáhnout CR před konvenční terapií (chirurgie, chemoterapie), s výjimkou metastáz v plicích vhodných k chirurgické resekci.
  3. Pacienti musí mít při zařazení hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

• Přítomnost klinicky významné toxicity ≥ 3. stupně z předchozí protinádorové léčby, jak je stanoveno pomocí PI.
• Přítomnost plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce vyžadující intravenózní antimikrobiální léčbu k léčbě nebo nereagující na vhodnou terapii. Poznámka: Pacienti s jednoduchou infekcí močových cest a nekomplikovanou bakteriální faryngitidou jsou povoleni, pokud reagují na aktivní léčbu. k aktivní léčbě.
• Aktivní hepatitida B nebo C. Virus lidské imunodeficience s detekovatelnou virovou zátěží.
• Přítomnost aktivních neurologických poruch.
• Aktivní autoimunitní onemocnění do 12 měsíců od zařazení do studie (s výjimkou psoriázy nízkého stupně nebo dobře kontrolovaného autoimunitního onemocnění štítné žlázy).
• Amyloidóza nebo syndrom POEMS.
• Symptomatické nebo nekontrolované postižení centrálního nervového systému nebo známky komprese míchy. V případě, že je indikována radioterapie, musí vymývání trvat minimálně 14 dní.
• Pacienti nesmí mít v posledních 2 letech žádné jiné malignity kromě in situ karcinomu jakékoliv lokalizace, adekvátně léčeného (bez recidivy po resekci nebo po radioterapii), karcinomu děložního čípku nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo aktivního ne život ohrožující druhá malignita, která by podle názoru zkoušejícího potenciálně nenarušila schopnost pacienta zúčastnit se a/nebo dokončit tuto studii. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na: uroteliální rakovinu stupně Ta nebo T1 a adenokarcinom prostaty léčený aktivním sledováním.

• Přítomnost jakéhokoli jiného závažného zdravotního stavu, který může ohrozit pacienta podle uvážení zkoušejícího, včetně, ale bez omezení na:

  • Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association
  • Infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda ≤ 26 týdnů před infuzí CAR.70 NK buněk
  • Nestabilní angina pectoris během ≤ 13 týdnů před infuzí NK buněk CAR.70, pokud základní onemocnění nebylo upraveno procedurální intervencí (např. stent, bypass)
  • Těžká aortální stenóza
  • Nekontrolovaná arytmie. Schválení PI je vyžadováno u pacientů s arytmií, kteří mohou být zahrnuti jako výjimka.
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu. Vyžaduje se schválení PI.
  • Dokumentace během procesu screeningu QTc > 470 milisekund podle kritérií Fredericia (QTcF) na základě průměru 3 elektrokardiogramů (EKG) odebraných přibližně 1 minutu od sebe a všechny v rozmezí 10 minut od sebe. Před EKG by měl pacient ležet 5 minut. Pro toto vylučovací kritérium lze použít místní odečty.
• Velká operace < 4 týdny před první dávkou lymfodepleční chemoterapie.
• Současné užívání jiných zkoumaných látek.
• Současné užívání jiných protirakovinných látek.
• Dříve dostával jakoukoli anti-CD70 terapii.
• Pacienti léčení systémovou steroidní terapií v době zařazení, s výjimkou topických, očních, intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů v ekvivalentní dávce ≤ 10 mg prednisonu denně (fyziologické substituční dávky jsou povoleny).
• Antithymocytární globulin byl přijat do 14 dnů nebo Campath do 28 dnů od zařazení.
• Pacienti, kteří dostávají imunosupresivní léčbu.
• Těhotné nebo kojící.