Studie van CAR.70-ontwikkelde IL15-getransduceerde navelstrengbloed-afgeleide NK-cellen in combinatie met lymfodepletiechemotherapie voor de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom, mesothelioom en osteosarcoom

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten voldoen aan de volgende criteria voor deelname aan de studie:

• Ondertekende toestemming voor langdurige follow-up op protocol PA17-0483
• Patiënten met gevorderd heldercellig niercelcarcinoom, osteosarcoom of mesothelioom, met een expressie van CD70 in het pre-inschrijvingstumormonster ≥ 10% gemeten door immunohistochemie of flowcytometrie.
• Patiënten moeten voldoen aan ziektespecifieke geschiktheidscriteria (zie hieronder).
• Patiënten moeten ten minste 2 weken verwijderd zijn van de laatste cytotoxische chemotherapie op het moment van de eerste toediening van lymfodepletiechemotherapie. Patiënten kunnen tyrosinekinaseremmers of andere gerichte therapieën voortzetten tot ten minste 3 dagen voorafgaand aan de toediening van lymfodepletiechemotherapie.
• Patiënten moeten ten minste 3 maanden verwijderd zijn van elke celtherapie voor maligniteit.
• Gelokaliseerde radiotherapie op 1 of meer ziekteplaatsen is toegestaan ​​voorafgaand aan de lymfodepletiechemotherapie, op voorwaarde dat er bijkomende meetbare niet-bestraalde ziekteplaatsen zijn.
• Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus < 2 (bijlage A).

• Adequate orgaanfunctie bij screening, zoals gedefinieerd door het volgende:

  1. Nier: Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dL of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-vergelijking) ≥30 ml/min/1,73 m2
  2. Lever: alaninetransaminase (ALT)/aspartaattransaminase (AST) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 5 x ULN indien gedocumenteerde levermetastasen, totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl of ≤ 3,0 mg/dl voor patiënten met de ziekte van Gilbert Syndroom. Geen voorgeschiedenis van levercirrose en geen ascites.
  3. Hart: Cardiale ejectiefractie ≥ 50%, geen klinisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitie (MUGA) scan, en geen symptomatische hartziekte of voorgeschiedenis van ernstige ventriculaire aritmie (dwz ventriculaire tachycardie of ventrikelfibrillatie), hooggradig atrioventriculair blok, of andere hartritmestoornissen die anti-aritmica vereisen (behalve atriumfibrilleren die goed onder controle is met anti-aritmica)
  4. Pulmonair: geen klinisch significante pleurale effusie (volgens het oordeel van de hoofdonderzoeker [PI]), en zuurstofverzadiging bij aanvang ≥ 92% op kamerlucht,
  5. Hematologisch: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3, aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3 en hemoglobine ≥ 8 g/dl
  6. Coagulatie: International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 ULN. Patiënten die therapeutische doses antistollingsmedicatie gebruiken, moeten een INR en/of aPTT hebben van ≤ de bovengrens van het therapeutische bereik voor het beoogde gebruik.
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
• Leeftijd 18-80 jaar.
• Gewicht ≥40 kg.
• Alle mannelijke en vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen, moeten effectieve anticonceptie toepassen tijdens de studietherapie en tot 3 maanden na voltooiing van de studietherapie. Aanvaardbare vormen van anticonceptie voor vrouwelijke patiënten zijn: hormonale anticonceptie, spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, condoom met zaaddodend middel of onthouding. Vrouwelijke patiënten die zwanger worden of een zwangerschap vermoeden, moeten onmiddellijk hun arts verwittigen. Vrouwelijke patiënten die zwanger worden, worden uit de studie gehaald. Mannen die kinderen kunnen krijgen, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de studietherapie. Aanvaardbare vormen van anticonceptie voor mannelijke patiënten zijn: condoom met zaaddodend middel of onthouding. Als de mannelijke patiënt tijdens het onderzoek een kind verwekt of vermoedt dat hij een kind heeft verwekt, moet hij dit onmiddellijk aan zijn arts melden.
• Negatieve serum- of urine-bèta-zwangerschapstest voor humaan choriongonadotrofine voor vrouwen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als niet postmenopauzaal gedurende 24 maanden of geen eerdere chirurgische sterilisatie of zogende vrouwen) bij screening.

Ziektespecifieke inclusiecriteria:

• Niercelcarcinoom

  1. Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose van stadium 4 RCC hebben met een heldere celcomponent.
  2. Patiënten moeten ten minste 1 eerdere behandelingslijn hebben gekregen voor recidiverende of gemetastaseerde ziekte, waaronder zowel PD-1/geprogrammeerde celdood-ligand 1-immunotherapie als anti-angiogenese-gerichte behandeling, zoals een tyrosinekinaseremmer.
  3. Patiënten moeten ten minste 1 meetbare laesie >10 mm hebben op computertomografie (CT) volgens RECIST v1.1.

• mesothelioom

  1. Patiënten moeten pathologisch bevestigd mesothelioom hebben
  2. Patiënten moeten progressieve, recidiverende of refractaire ziekte (lokaal recidief) of nieuwe ziekte hebben na alle curatieve maatregelen, waaronder eerstelijns chemotherapie, gerichte therapie en radiotherapie
  3. Patiënten moeten bij inschrijving een meetbare of evalueerbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1.

• Osteosarcoom

  1. Patiënten moeten histologisch bevestigd osteosarcoom hebben dat recidiverend of refractair is en waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn. Moet histologische verificatie van hun ziekte hebben bij diagnose of bij terugval.

  2. Patiënten moeten ten minste beschikken over:

     • Progressieve, recidiverende of refractaire ziekte (lokaal recidief) of nieuwe ziekte na alle curatieve maatregelen, waaronder eerstelijns chemotherapie, gerichte therapie en radiotherapie
     • Bewijs van aanhoudende en progressieve ziekte op beeldvorming, waaronder fludeoxyglucose F-18 positronemissietomografie (PET) - fervente metastase, die er niet in is geslaagd om CR te bereiken voorafgaand aan conventionele therapie (chirurgie, chemotherapie), met uitzondering van longmetastasen die vatbaar zijn voor chirurgische resectie.
  3. Patiënten moeten bij inschrijving een evalueerbare of meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

• Aanwezigheid van klinisch significante ≥ Graad 3 toxiciteit van eerdere antikankerbehandeling, zoals bepaald door de PI.
• Aanwezigheid van een schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie waarvoor IV-antimicrobiële middelen nodig zijn voor behandeling of die niet reageren op geschikte therapie. Opmerking: Patiënten met een eenvoudige urineweginfectie en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan ​​als ze reageren op een actieve behandeling. tot actieve behandeling.
• Actieve hepatitis B of C. Humaan immunodeficiëntievirus met detecteerbare virale belasting.
• Aanwezigheid van actieve neurologische aandoening(en).
• Actieve auto-immuunziekte binnen 12 maanden na inschrijving (exclusief lichte psoriasis of goed gecontroleerde auto-immuunziekte van de schildklier).
• Amyloïdose of POEMS-syndroom.
• Symptomatische of ongecontroleerde betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel of tekenen van compressie van het koord. In het geval dat radiotherapie geïndiceerd is, moet de wash-out minimaal 14 dagen zijn.
• Patiënten mogen in de afgelopen 2 jaar geen andere maligniteiten hebben gehad, behalve in situ carcinoom van welke plaats dan ook, adequaat behandeld (zonder recidief na resectie of post radiotherapie), carcinoom van de baarmoederhals of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid, of actieve niet- levensbedreigende tweede maligniteit die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om deel te nemen aan en/of het voltooien van dit onderzoek mogelijk niet zou belemmeren. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot: urotheelkanker Graad Ta of T1 en adenocarcinoom van de prostaat behandeld door actief toezicht.

• Aanwezigheid van een andere ernstige medische aandoening die de patiënt in gevaar kan brengen naar goeddunken van de onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot:

  • New York Heart Association Klasse III of IV hartfalen
  • Myocardinfarct of beroerte ≤ 26 weken voorafgaand aan CAR.70 NK-celinfusie
  • Instabiele angina pectoris binnen ≤ 13 weken voorafgaand aan CAR.70 NK-celinfusie, tenzij de onderliggende ziekte is gecorrigeerd door procedurele interventie (bijv. stent, bypass)
  • Ernstige aortastenose
  • Ongecontroleerde aritmie. PI-goedkeuring is vereist voor patiënten met aritmie die als uitzondering kunnen worden opgenomen.
  • Congenitaal lang QT-syndroom. PI-goedkeuring is vereist.
  • Documentatie, tijdens het screeningproces, van een QTc > 470 milliseconden volgens Fredericia-criteria (QTcF) op basis van het gemiddelde van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) die met een tussenpoos van ongeveer 1 minuut en allemaal binnen 10 minuten na elkaar zijn gemaakt. De patiënt moet 5 minuten achterover leunen voorafgaand aan ECG's. Voor dit uitsluitingscriterium kunnen lokale metingen worden gebruikt.
• Grote operatie < 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis lymfodepletiechemotherapie.
• Gelijktijdig gebruik van andere onderzoeksmiddelen.
• Gelijktijdig gebruik van andere middelen tegen kanker.
• Eerder anti-CD70-therapie ontvangen.
• Patiënten die systemische corticosteroïden kregen op het moment van inschrijving, met uitzondering van topische, oculaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden, of systemische corticosteroïden met een equivalente dosis ≤ 10 mg prednison per dag (fysiologische vervangende doses zijn toegestaan).
• Kreeg antithymocytglobuline binnen 14 dagen of Campath binnen 28 dagen na inschrijving.
• Patiënten die immunosuppressieve therapie krijgen.
• Zwanger of borstvoeding.