Étude des cellules NK dérivées du sang de cordon transduites par l'IL15 conçues par CAR.70 en conjonction avec une chimiothérapie lymphodéplétive pour la prise en charge du carcinome rénal avancé, du mésothéliome et de l'ostéosarcome

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre aux critères suivants pour entrer dans l'étude :

• Consentement signé au suivi à long terme du protocole PA17-0483
• Patients atteints d'un carcinome rénal à cellules claires avancé, d'un ostéosarcome ou d'un mésothéliome, avec une expression de CD70 dans l'échantillon tumoral de pré-inscription ≥ 10 % mesurée par immunohistochimie ou cytométrie en flux.
• Les patients doivent répondre aux critères d'éligibilité spécifiques à la maladie (voir ci-dessous).
• Les patients doivent être à au moins 2 semaines de la dernière chimiothérapie cytotoxique au moment de la première administration de chimiothérapie lymphodéplétive. Les patients peuvent continuer les inhibiteurs de la tyrosine kinase ou d'autres thérapies ciblées jusqu'à au moins 3 jours avant l'administration de la chimiothérapie lymphodéplétive.
• Les patients doivent être à au moins 3 mois de toute thérapie cellulaire pour la malignité.
• La radiothérapie localisée sur 1 ou plusieurs sites pathologiques est autorisée avant la chimiothérapie lymphodéplétive, à condition qu'il existe d'autres sites pathologiques mesurables non irradiés.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group < 2 (Annexe A).

• Fonction organique adéquate au moment du dépistage, telle que définie par les éléments suivants :

  1. Rénal : Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou débit de filtration glomérulaire estimé (équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
  2. Hépatique : alanine transaminase (ALT)/aspartate transaminase (AST) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 x LSN si métastases hépatiques documentées, bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL ou ≤ 3,0 mg/dL pour les patients atteints de la maladie de Gilbert Syndrome. Pas d'antécédent de cirrhose du foie et pas d'ascite.
  3. Cardiaque : Fraction d'éjection cardiaque ≥ 50 %, pas d'épanchement péricardique cliniquement significatif tel que déterminé par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multi-portée (MUGA), et pas de maladie cardiaque symptomatique ou d'antécédents d'arythmie ventriculaire grave (c.-à-d. tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire), bloc auriculo-ventriculaire de haut grade ou autres arythmies cardiaques nécessitant des médicaments anti-arythmiques (à l'exception de la fibrillation auriculaire bien contrôlée par des médicaments anti-arythmiques)
  4. Pulmonaire : Aucun épanchement pleural cliniquement significatif (selon le jugement de l'investigateur principal [PI]) et saturation en oxygène de base ≥ 92 % à l'air ambiant,
  5. Hématologique : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3, nombre de plaquettes ≥ 75 000/mm3 et hémoglobine ≥ 8 g/dL
  6. Coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 LSN et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 LSN. Les patients sous doses thérapeutiques de médicaments anticoagulants doivent avoir un INR et/ou un TCA ≤ la limite supérieure de la plage thérapeutique pour l'utilisation prévue.
• Capable de fournir un consentement éclairé écrit.
• Âgé de 18 à 80 ans.
• Poids ≥40 kg.
• Tous les patients masculins et féminins qui sont capables d'avoir des enfants doivent pratiquer une contraception efficace pendant le traitement de l'étude et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement de l'étude. Les formes acceptables de contraception pour les patientes comprennent : la contraception hormonale, le dispositif intra-utérin, le diaphragme avec spermicide, le préservatif avec spermicide ou l'abstinence. Les patientes qui tombent enceintes ou soupçonnent une grossesse doivent en informer immédiatement leur médecin. Les patientes qui tombent enceintes seront retirées de l'étude. Les hommes capables d'avoir des enfants doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement à l'étude. Les formes acceptables de contraception pour les patients de sexe masculin comprennent : le préservatif avec spermicide ou l'abstinence. Si le patient de sexe masculin est père d'un enfant ou soupçonne qu'il a eu un enfant pendant l'étude, il doit immédiatement en informer son médecin.
• Test de grossesse à la gonadotrophine chorionique humaine bêta sérique ou urinaire négatif pour les femmes en âge de procréer (définies comme non ménopausées depuis 24 mois ou sans stérilisation chirurgicale antérieure ou femmes allaitantes) lors du dépistage.

Critères d'inclusion spécifiques à la maladie :

• Carcinome à cellules rénales

  1. Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de RCC de stade 4 avec une composante à cellules claires.
  2. Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieure pour une maladie récurrente ou métastatique, y compris à la fois une immunothérapie PD-1/mort cellulaire programmée-ligand 1 et un traitement anti-angiogénique, tel qu'un inhibiteur de la tyrosine kinase.
  3. Les patients doivent avoir au moins 1 lésion mesurable > 10 mm à la tomodensitométrie (TDM) selon le RECIST v1.1.

• Mésothéliome

  1. Les patients doivent avoir un mésothéliome pathologiquement confirmé
  2. Les patients doivent avoir une maladie progressive, récurrente ou réfractaire (récidive locale) ou une nouvelle maladie après toutes les mesures curatives, y compris la chimiothérapie de première intention, la thérapie ciblée et la radiothérapie
  3. Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable selon le RECIST v1.1 lors de l'inscription.

• Ostéosarcome

  1. Les patients doivent avoir un ostéosarcome histologiquement confirmé, récidivant ou réfractaire et pour lequel les mesures curatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces. Doit avoir une vérification histologique de sa maladie au moment du diagnostic ou de la rechute.

  2. Les patients doivent avoir au moins :

     • Maladie progressive, récurrente ou réfractaire (récidive locale) ou nouvelle maladie après toutes les mesures curatives, y compris la chimiothérapie de première ligne, la thérapie ciblée et la radiothérapie
     • Preuve d'une maladie persistante et progressive à l'imagerie, qui peut inclure des métastases avides de tomographie par émission de positrons (TEP) au fludésoxyglucose F-18, qui n'ont pas réussi à obtenir une RC au traitement conventionnel initial (chirurgie, chimiothérapie), à ​​l'exclusion des métastases pulmonaires pouvant faire l'objet d'une résection chirurgicale.
  3. Les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable selon le RECIST v1.1 lors de l'inscription.

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée à l'étude :

• Présence d'une toxicité cliniquement significative ≥ Grade 3 d'un traitement anticancéreux antérieur, tel que déterminé par l'IP.
• Présence d'une infection fongique, bactérienne, virale ou autre nécessitant des antimicrobiens IV pour la prise en charge ou ne répondant pas à un traitement approprié. Remarque : les patients atteints d'une infection urinaire simple et d'une pharyngite bactérienne non compliquée sont autorisés s'ils répondent au traitement actif. au traitement actif.
• Hépatite active B ou C. Virus de l'immunodéficience humaine avec charge virale détectable.
• Présence de troubles neurologiques actifs.
• Maladie auto-immune active dans les 12 mois suivant l'inscription (à l'exclusion du psoriasis de bas grade ou d'une maladie thyroïdienne auto-immune bien contrôlée).
• Amylose ou syndrome POEMS.
• Atteinte symptomatique ou incontrôlée du système nerveux central ou signes de compression du cordon. Dans le cas où une radiothérapie est indiquée, le sevrage doit être d'au moins 14 jours.
• Les patients ne doivent pas avoir d'autres tumeurs malignes au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ de n'importe quel site, traité de manière adéquate (sans récidive après résection ou après radiothérapie) carcinome du col de l'utérus ou carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou actif non- deuxième tumeur maligne potentiellement mortelle qui, de l'avis de l'investigateur, n'interférerait pas potentiellement avec la capacité du patient à participer et/ou à terminer cet essai. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter : le cancer urothélial de grade Ta ou T1 et l'adénocarcinome de la prostate traité par surveillance active.

• Présence de toute autre condition médicale grave pouvant mettre en danger le patient à la discrétion de l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association
  • Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral ≤ 26 semaines avant CAR.70 Perfusion de cellules NK
  • Angor instable dans les ≤ 13 semaines précédant la CAR.70 Perfusion de cellules NK à moins que la maladie sous-jacente n'ait été corrigée par une intervention procédurale (par exemple, stent, pontage)
  • Rétrécissement aortique sévère
  • Arythmie incontrôlée. L'approbation du PI est requise pour les patients souffrant d'arythmie qui peuvent être inclus à titre d'exception.
  • Syndrome du QT long congénital. L'approbation du PI est requise.
  • Documentation, au cours du processus de dépistage, d'un QTc> 470 millisecondes selon les critères de Fredericia (QTcF) basé sur la moyenne de 3 électrocardiogrammes (ECG) pris à environ 1 minute d'intervalle et tous à moins de 10 minutes d'intervalle. Le patient doit être allongé pendant 5 minutes avant les ECG. Des lectures locales peuvent être utilisées pour ce critère d'exclusion.
• Chirurgie majeure < 4 semaines avant la première dose de chimiothérapie lymphodéplétive.
• Utilisation concomitante d'autres agents expérimentaux.
• Utilisation concomitante d'autres agents anticancéreux.
• A déjà reçu un traitement anti-CD70.
• - Patients recevant une corticothérapie systémique au moment de l'inscription, à l'exception des corticostéroïdes topiques, oculaires, intranasaux et inhalés, ou des corticostéroïdes systémiques à une dose équivalente ≤ 10 mg de prednisone par jour (des doses physiologiques substitutives sont autorisées).
• A reçu de la globuline antithymocyte dans les 14 jours ou Campath dans les 28 jours suivant l'inscription.
• Patients recevant un traitement immunosuppresseur.
• Enceinte ou allaitante.