Estudo de Células NK derivadas de Sangue de Cordão transduzidas por IL15 com CAR.70 em Conjunção com Quimioterapia Linfodepletora para o Tratamento de Carcinoma de Células Renais Avançado, Mesotelioma e Osteossarcoma

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender aos seguintes critérios para entrada no estudo:

• Consentimento assinado para acompanhamento de longo prazo no protocolo PA17-0483
• Pacientes com carcinoma de células renais de células claras avançado, osteossarcoma ou mesotelioma, com uma expressão de CD70 na amostra de tumor pré-inscrição ≥ 10% medida por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo.
• Os pacientes devem atender aos critérios de elegibilidade específicos da doença (veja abaixo).
• Os pacientes devem ter pelo menos 2 semanas desde a última quimioterapia citotóxica no momento da primeira administração da quimioterapia linfodepletora. Os pacientes podem continuar com os inibidores de tirosina quinase ou outras terapias direcionadas até pelo menos 3 dias antes da administração da quimioterapia linfodepletora.
• Os pacientes devem ter pelo menos 3 meses de qualquer terapia celular para malignidade.
• A radioterapia localizada em 1 ou mais locais de doença é permitida antes da quimioterapia linfodepletora, desde que existam locais de doença não irradiados mensuráveis ​​adicionais.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group < 2 (Apêndice A).

• Função adequada do órgão na triagem, conforme definido a seguir:

  1. Renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL ou taxa de filtração glomerular estimada (equação da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica) ≥30 ml/min/1,73 m2
  2. Hepático: alanina transaminase (ALT)/aspartato transaminase (AST) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) ou ≤ 5 x LSN se metástases hepáticas documentadas, bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL ou ≤ 3,0 mg/dL para pacientes com doença de Gilbert Síndrome. Sem história de cirrose hepática e sem ascite.
  3. Cardíaco: Fração de ejeção cardíaca ≥ 50%, sem derrame pericárdico clinicamente significativo conforme determinado por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA), e sem doença cardíaca sintomática ou história de arritmia ventricular grave (ou seja, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular), bloqueio atrioventricular de alto grau ou outras arritmias cardíacas que requerem medicamentos antiarrítmicos (exceto para fibrilação atrial que é bem controlada com medicamentos antiarrítmicos)
  4. Pulmonar: Sem derrame pleural clinicamente significativo (por julgamento do investigador principal [PI]) e saturação de oxigênio basal ≥ 92% em ar ambiente,
  5. Hematológico: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm3, contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3 e hemoglobina ≥ 8 g/dL
  6. Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 LSN. Pacientes em doses terapêuticas de medicamentos anticoagulantes devem ter INR e/ou aPTT ≤ o limite superior da faixa terapêutica para o uso pretendido.
• Capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
• Idade 18-80 anos.
• Peso ≥40 kg.
• Todos os pacientes do sexo masculino e feminino que podem ter filhos devem praticar controle de natalidade eficaz durante a terapia do estudo e por até 3 meses após a conclusão da terapia do estudo. Formas aceitáveis ​​de controle de natalidade para pacientes do sexo feminino incluem: controle de natalidade hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência. Pacientes do sexo feminino que engravidem ou suspeitem de gravidez devem notificar imediatamente seu médico. Pacientes do sexo feminino que engravidarem serão retiradas do estudo. Os homens que podem ter filhos devem usar um controle de natalidade eficaz durante a terapia do estudo. Formas aceitáveis ​​de controle de natalidade para pacientes do sexo masculino incluem: preservativo com espermicida ou abstinência. Se o paciente do sexo masculino for pai de um filho ou suspeitar que foi pai de um filho durante o estudo, ele deve notificar imediatamente seu médico.
• Teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana beta negativo no soro ou na urina para mulheres com potencial para engravidar (definido como não pós-menopausa por 24 meses ou sem esterilização cirúrgica anterior ou mulheres lactantes) na triagem.

Critérios de inclusão específicos da doença:

• Carcinoma de Células Renais

  1. Os pacientes devem ter um diagnóstico histologicamente confirmado de estágio 4 RCC com um componente de células claras.
  2. Os pacientes devem ter recebido pelo menos 1 linha anterior de terapia para doença recorrente ou metastática, incluindo imunoterapia PD-1/ligante de morte celular programada 1 e tratamento direcionado antiangiogênico, como um inibidor de tirosina quinase.
  3. Os pacientes devem ter pelo menos 1 lesão mensurável >10 mm na tomografia computadorizada (TC) de acordo com o RECIST v1.1.

• mesotelioma

  1. Os pacientes devem ter mesotelioma confirmado patologicamente
  2. Os pacientes devem ter doença progressiva, recorrente ou refratária (recorrência local) ou nova doença após todas as medidas curativas, incluindo quimioterapia de primeira linha, terapia direcionada e radioterapia
  3. Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável de acordo com o RECIST v1.1 no momento da inscrição.

• osteossarcoma

  1. Os pacientes devem ter osteossarcoma confirmado histologicamente que seja recorrente ou refratário e para o qual medidas curativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes. Deve ter verificação histológica de sua doença no diagnóstico ou na recaída.

  2. Os pacientes devem ter pelo menos:

     • Doença progressiva, recorrente ou refratária (recorrência local) ou nova doença após todas as medidas curativas, incluindo quimioterapia de primeira linha, terapia direcionada e radioterapia
     • Evidência de doença persistente e progressiva em exames de imagem, que pode incluir metástase ávida por tomografia por emissão de pósitrons (PET) com fludeoxiglicose F-18, que não conseguiu atingir CR para terapia convencional inicial (cirurgia, quimioterapia), excluindo metástases pulmonares passíveis de ressecção cirúrgica.
  3. Os pacientes devem ter doença avaliável ou mensurável de acordo com o RECIST v1.1 no momento da inscrição.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

• Presença de toxicidade ≥ Grau 3 clinicamente significativa de tratamento anticancerígeno anterior, conforme determinado pelo IP.
• Presença de infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras que requeiram antimicrobianos IV para tratamento ou que não respondam à terapia apropriada. Nota: Pacientes com infecção simples do trato urinário e faringite bacteriana não complicada são permitidos se responderem ao tratamento ativo. ao tratamento ativo.
• Hepatite B ou C ativa. Vírus da imunodeficiência humana com carga viral detectável.
• Presença de distúrbio(s) neurológico(s) ativo(s).
• Doença autoimune ativa dentro de 12 meses após a inscrição (excluindo psoríase de baixo grau ou doença autoimune da tireoide bem controlada).
• Amiloidose ou síndrome POEMS.
• Envolvimento sintomático ou descontrolado do sistema nervoso central ou sinais de compressão medular. No caso de indicação de radioterapia, o washout deve ser de no mínimo 14 dias.
• Os pacientes não devem ter qualquer outra neoplasia maligna nos últimos 2 anos, exceto carcinoma in situ de qualquer local, carcinoma do colo do útero tratado adequadamente (sem recorrência após ressecção ou pós-radioterapia) ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele, ou carcinomas de pele não segunda malignidade com risco de vida que não iria, na opinião do investigador, interferir potencialmente na capacidade do paciente de participar e/ou concluir este estudo. Exemplos incluem, mas não estão limitados a: câncer urotelial Grau Ta ou T1 e adenocarcinoma da próstata tratado por vigilância ativa.

• Presença de qualquer outra condição médica séria que possa colocar o paciente em risco, a critério do investigador, incluindo, entre outros:

  • Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association
  • Infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral ≤ 26 semanas antes do CAR.70 Infusão de células NK
  • Angina instável dentro de ≤ 13 semanas antes da CAR.70 Infusão de células NK, a menos que a doença subjacente tenha sido corrigida por intervenção de procedimento (por exemplo, stent, bypass)
  • Estenose aórtica grave
  • Arritmia descontrolada. A aprovação do PI é necessária para pacientes com arritmia que podem ser incluídos como exceção.
  • Síndrome do QT longo congênito. A aprovação do PI é necessária.
  • Documentação, durante o processo de triagem, de um QTc > 470 milissegundos pelos critérios de Fredericia (QTcF) com base na média de 3 eletrocardiogramas (ECGs) realizados com aproximadamente 1 minuto de intervalo e todos com 10 minutos de intervalo. O paciente deve estar reclinado por 5 minutos antes dos ECGs. Leituras locais podem ser usadas para este critério de exclusão.
• Cirurgia de grande porte < 4 semanas antes da primeira dose de quimioterapia linfodepletora.
• Uso concomitante de outros agentes em investigação.
• Uso concomitante de outros agentes anticancerígenos.
• Recebeu anteriormente qualquer terapia anti-CD70.
• Pacientes recebendo terapia com esteroides sistêmicos no momento da inscrição, com exceção de corticosteroides tópicos, oculares, intranasais e inalatórios, ou corticosteroides sistêmicos em dose equivalente ≤ 10 mg de prednisona diariamente (doses substitutivas fisiológicas são permitidas).
• Recebeu globulina antitimócito em 14 dias ou Campath em 28 dias após a inscrição.
• Pacientes recebendo terapia imunossupressora.
• Grávida ou amamentando.