切除不能な III 期 NSCLC に対する化学放射線療法と併用した、ティラゴルマブを併用するまたは併用しないネオアジュバントおよびアテゾリズマブの無作為化第 II 相試験

包含基準:

1. 新たに病理学的に証明された IIIA/B/C 期の診断 (AJCC 8 による) NSCLC
2. 年齢は 18 歳以上。

3. 集中検査による PD-L1 状態の決定と、独立して、他の必要な相関研究バイオマーカーの両方に適した代表的な腫瘍標本の入手可能性。 組織の提出には以下が含まれている必要があります。

   a.パラフィン ブロック内の代表的な FFPE 腫瘍標本と、関連する病理学レポートがバイオレポジトリに送信されます。 AFT研究チームの裁量により、この追加の組織要件を満たしていなくても、患者は適格となる場合があります。 アーカイブ腫瘍組織が利用できない場合、または必要な検査に適さないと判断された場合は、スクリーニング時に行われた生検から腫瘍組織を入手する必要があります。 生検の妥当性に関する質問は、研究チームに送信する必要があります。

4. アクティブな自己免疫疾患または制御されていない感染症はありません
5. 正常な骨髄、腎、肝機能
6. FEV1 ≥ 1.2L または > 40% 予測
7. 臨床的に重要な基礎疾患である心疾患または肺疾患はありません。
8. AJCC 8による測定可能な（RECIST v1.1）病期IIIA、IIIB、またはIIIC疾患。

9. 患者は切除不能または手術不能と見なされなければなりません。 ステージ III の NSCLC の手術を辞退する患者も適格です。 早期NSCLCの手術後にリンパ節再発した患者は、以下の基準が満たされている場合に適格です：

   • この肺がんに対する以前の全身療法または放射線療法はありません
   • -リンパ節再発の少なくとも3か月前の以前の治癒目的の手術 注：患者は医学的に手術に適さない場合があります（例：全身麻酔のリスクのため）が、化学放射線療法には適しています。 したがって、この基準は、医学的に手術に適さないすべての患者を必ずしも除外する必要はありません。

10. -ステージIII A / B / C疾患（AJCC 8あたり） 6週間以内の最小限の診断評価を含む：

    • 病歴・身体診察
    • 上腹部を含む胸部の造影CT（医学的に造影剤が禁忌の場合は造影剤なしのCT）
    • 脳の造影MRI（MRIが医学的に禁忌の場合は造影CT）
    • PET/CT 頭蓋から大腿部 CT スキャンで胸水が認められる場合、浸出液が小さすぎてタップできない場合を除き、悪性腫瘍を除外するための胸腔穿刺を行う必要があります。
11. 患者は大手術から少なくとも 4 週間経過し、完全に回復している必要があります。

12. 14日以内に得られた次の検査結果によって定義される、適切な血液学的および末端器官機能 最初の研究治療の前（サイクル1、1日目）; C1D1 またはそれ以前に繰り返しラボを取得した場合は、治療の適格基準を再度満たす必要があります):

    • ANC≧1500細胞/μL
    • 白血球数 > 2500/μL
    • リンパ球数≧500/μL
    • 血小板数≧100,000/μL
    • -ヘモグロビン≥9.0 g / dL（患者はこの基準を満たすために輸血される場合があります）。
    • 総ビリルビン ≤ 1.5 ⋅ 正常上限 (ULN) 以下の例外を除く: 既知のギルバート病の患者 血清ビリルビン値 ≤ 3 ⋅ ULN 登録される場合があります。
    • AST、ALTおよびアルカリホスファターゼ≤2.5 ⋅ ULN
    • 血清アルブミン ≥ 25 g/L (2.5 g/dL)
    • -抗凝固療法を受けていない患者の場合：INRおよびaPTT ≤ 1.5 ⋅ ULN
    • 治療的抗凝固療法を受けている患者の場合：安定した抗凝固療法
    • -血清クレアチニン≤1.5 ⋅ ULNまたはクレアチニンクリアランス≥ 45 mL /分に基づいて、Cockcroft-Gault糸球体濾過率推定：[(140 - 年齢) ⋅ (体重kg) ⋅ (女性の場合は0.85)] / [72 ⋅ (血清クレアチニン mg/dL)]
13. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。
14. -スクリーニング時の陰性HIV検査
15. -スクリーニング時のB型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陰性

16. -スクリーニング時のB型肝炎表面抗体（HBsAb）検査陽性、またはスクリーニング時のHBsAb陰性で、次のいずれかを伴う：

    • B型肝炎総コア抗体（HBcAb）陰性
    • -総HBcAb検査が陽性で、その後定量的なB型肝炎ウイルス（HBV）DNAが500 IU / mL未満
    • HBV DNA 検査は、HBsAg 検査が陰性、HBsAb 検査が陰性、および総 HBcAb 検査が陽性の患者に対してのみ実施されます。
17. -スクリーニング時のC型肝炎ウイルス（HCV）抗体検査が陰性、またはHCV抗体検査が陽性で、その後スクリーニング時にHCV RNA検査が陰性。 HCV RNA検査は、HCV抗体検査が陽性の患者に対してのみ実施されます。
18. 非妊娠および非授乳。 胎児に対するアテゾリズマブとチラゴルマブの影響は不明です。

19. 出産の可能性のある女性の場合：以下に定義されているように、禁欲（異性間性交を控える）または避妊を使用することに同意し、卵子提供を控えることに同意します。

    • 女性は、治療期間中およびチラゴルマブの最終投与後 90 日間、アテゾリズマブの最終投与後 5 か月間、および 6パクリタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチンまたはシスプラチンの最終投与から数か月後。 この期間、女性は卵子提供を控えなければなりません。
    • 女性が初経後であり、閉経後の状態（閉経以外に原因が特定されていない無月経が 12 か月以上連続している）に達しておらず、手術（卵巣摘出など）による永久的な不妊でない場合、その女性は出産の可能性があると見なされます。 、卵管、および/または子宮) または研究者によって決定される別の原因 (例えば、ミュラー管無形成)。 出産の可能性の定義は、現地のガイドラインまたは規制に合わせて調整される場合があります。
    • 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を抑制するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊器具、および銅製子宮内避妊器具が含まれます。
    • 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と、患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の適切な方法ではありません。 現地のガイドラインまたは規制に従って必要な場合は、現地で認められている適切な避妊方法と禁欲の信頼性に関する情報が現地のインフォームド コンセント フォームに記載されます。
    • 出産の可能性のある女性（WOCBP）は、2つの避妊方法を使用するか、外科的に無菌であるか、研究の過程で異性愛活動を控える必要があります 治験薬の最後の投与から6か月後。 出産の可能性のある患者とは、外科的に不妊手術を受けていないか、1 年以上月経がない患者です。

    試験治療の中止後に妊娠を希望する女性は、カルボプラチンによる治療による不可逆的な不妊症の可能性があるため、試験治療の開始前に卵母細胞の凍結保存についてアドバイスを求める必要があります。

20. 男性の場合：禁欲（異性間性交を控える）またはコンドームを使用することへの同意、および以下に定義する精子提供を控えることへの同意：

    • 出産の可能性のある女性のパートナーと一緒に、外科的に無菌ではない男性は、禁欲を続けるか、コンドームと追加の避妊法を使用する必要があります.チラゴルマブの投与、およびパクリタキセルおよび/またはカルボプラチンの最終投与後6か月間。 男性は、この同じ時期に精子を提供することを控えなければなりません。
    • 妊娠中の女性パートナーがいる場合、男性は、ティラゴルマブの最終投与後 90 日間、およびパクリタキセルまたはカルボプラチンの最終投与後 6 か月間、胚の露出を避けるため、禁欲を続けるか、コンドームを使用する必要があります。
    • 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と、患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の適切な方法ではありません。 現地のガイドラインまたは規制に従って必要な場合は、現地で認められている適切な避妊方法と禁欲の信頼性に関する情報が現地のインフォームド コンセント フォームに記載されます。
    • 男性患者は、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります 研究療法の最初の投与から研究療法の最後の投与の6か月後までこの研究で使用された化学療法に起因する不可逆的な不妊症の可能性があるため、治療に。
21. 患者は、インフォームドコンセントを与えることができ、および/または被験者に代わって同意を与えることができる許容可能な代理人を持っています。

除外基準:

1. アクティブな自己免疫疾患。
2. 最小限、滲出性、または細胞学的に陽性の胸水より多い。
3. 関与する対側の肺門節。
4. 過去 1 か月以内に 10% 以上の意図しない体重減少。
5. -以前の浸潤性悪性腫瘍（非黒色腫性皮膚がんを除く） 最低3年間無病である場合を除く;乳房の上皮内癌、限局性前立腺癌または甲状腺結節、口腔または子宮頸部の上皮内癌などの非侵襲的状態はすべて許容されます。
6. -研究がんに対する以前の全身化学療法;別のがんに対する以前の化学療法は許容されることに注意してください。
7. -放射線治療分野の臨床的に有意な重複をもたらす研究がんの領域への以前の放射線治療。
8. -モノクローナル抗体に対する以前の重度の注入反応。
9. -制御されていない心臓病の重大な病歴;すなわち、制御されていない高血圧、不安定狭心症、過去 6 か月以内の心筋梗塞、制御されていないうっ血性心不全、および駆出率の低下を伴う心筋症です。

10. -登録時またはサイクル1日目1の2週間以内に静脈内抗生物質を必要とする急性細菌または真菌感染症。

    • -感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院、または研究者の意見では、患者の安全に影響を与える可能性のある活動性感染症を含むがこれらに限定されない、重度の活動性感染症
    • -研究治療の開始前2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質による治療
    • -予防的抗生物質を受けている患者（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）は研究に適格です
11. -慢性閉塞性肺疾患の増悪またはその他の呼吸器疾患 入院を必要とするか、登録前30日以内の研究療法を排除する。
12. 臨床的黄疸および/または凝固異常をもたらす肝機能不全。
13. 現在のCDCの定義に基づく後天性免疫不全症候群（AIDS）;注、寛解導入療法の免疫学的根拠により、このプロトコルへの参加には HIV 検査が必要です。
14. -制御不能または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム> 1.5 mmol / L、カルシウム> 12 mg / dLまたは補正血清カルシウム> ULN）。
15. -以前の同種幹細胞または固形臓器移植。
16. 妊娠、授乳、または妊娠がリスクである場合、医学的に許容される避妊法を使用できない、または使用したくない。
17. -パクリタキセルまたは他のタキサン、またはカルボプラチンに対するアレルギー反応の病歴。
18. 原因に関係なく、制御不能な神経障害グレード 2 以上。

19. -化学療法、ホルモン療法、または放射線療法を含む承認済みまたは未承認の抗がん療法、研究治療開始前の3週間以内;ただし、以下は許可されます。

    • ホルモン補充療法または経口避妊薬
    • -サイクル1、1日目の1週間以上前のハーブ療法（抗がん療法として意図されたハーブ療法は、サイクル1、1日目の少なくとも1週間前に中止する必要があります）

20. -アクティブなウイルス性、アルコール性、またはその他の肝炎を含む、既知の臨床的に重要な肝疾患;肝硬変;脂肪肝;そして遺伝性肝疾患。

    • -過去または解決されたB型肝炎感染の患者（B型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陰性で、抗HBc [B型肝炎コア抗原に対する抗体]抗体検査が陽性であると定義）は適格です。
    • C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV RNA が陰性である場合にのみ適格です。
21. -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品または他の組換えヒト抗体に対する既知の過敏症。
22. 研究およびフォローアップ手順を順守できない。
23. -全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ベル麻痺、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺疾患を含むがこれらに限定されない活動性自己免疫疾患の病歴、血管炎、または糸球体腎炎。
24. 安定した用量の甲状腺ホルモン補充療法を受けている自己免疫性甲状腺機能低下症の既往歴のある患者は、適格である可能性があります。
25. 安定したインスリンレジメンで制御された1型糖尿病の患者は、適格である可能性があります。

26. 湿疹、乾癬、皮膚症状のみを伴う慢性単純性白斑の患者 (例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます) は、以下の条件を満たす場合に許可されます。

    • 乾癬患者は、眼症状を除外するためにベースラインの眼科検査を受ける必要があります。
    • 発疹は、体表面積 (BSA) の 10% 未満をカバーする必要があります。
    • 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所ステロイドのみが必要です (例: ヒドロコルチゾン 2.5%、酪酸ヒドロコルチゾン 0.1%、フルオシノロン 0.01%、デソニド 0.05%、ジプロピオン酸アルクロメタゾン 0.05%)。
    • -過去6か月以内に基礎疾患の急性増悪がない（ソラレンと紫外線A放射[PUVA]、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤を必要としない;高効力または経口ステロイド）.
27. -特発性肺線維症、肺臓炎（薬物誘発性を含む）、組織化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の組織化肺炎など）の病歴、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠。
28. -その他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見により、治験薬の使用を禁忌とする、または結果の解釈に影響を与える可能性のある疾患または状態が合理的に疑われる、または患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性があります.
29. 活動性結核。
30. -サイクル1、1日目の前の28日以内の主要な外科的処置、または研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測。

31. -サイクル1、1日目の前4週間以内の弱毒生ワクチンの投与、または研究中にそのような弱毒生ワクチンが必要になると予想される。

    o 患者は、生の弱毒化インフルエンザワクチン（FluMist→など）を、サイクル 1 の 1 日目の 4 週間前、または研究中いつでも受けてはなりません。

32. -研究手順を理解し、従い、および/または遵守する患者の能力を妨げる可能性のある病気または状態。
33. -全身性免疫刺激剤（インターフェロンおよびIL-2を含むが、これらに限定されない）による治療 4週間以内または5回の薬物排除半減期（どちらか長い方） 試験治療の開始前。

34. -全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子-TNF-α剤を含むが、これらに限定されない）による治療 開始前2週間以内 研究治療、または必要性の予測以下の例外を除いて、研究治療中の全身性免疫抑制薬：

    • 急性の低用量の全身性免疫抑制薬または全身性免疫抑制薬の1回のパルス投与（例：造影剤アレルギーのための48時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、メディカルモニターの確認が得られた後に研究に適格です。
    • ミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドを投与された患者は、研究の対象となります。
35. -既知のEGFR変異またはALK融合陽性/変異を伴う腫瘍。 ただし、試験の適格性のために、これらの変化について特に腫瘍を検査する必要はありません。
36. -抗CTLA-4、抗PD-1、抗TIGIT、および抗PD-L1治療用抗体手順を含む、CD137アゴニストまたは免疫チェックポイント遮断療法による前治療。
37. -全身性免疫刺激剤（インターフェロン[IFN]-αまたはインターロイキン[IL]-2を含むがこれらに限定されない）による治療 4週間以内または薬物の5回の薬物消失半減期（いずれか短い方）サイクル1前、日1.
38. -サイクル1、1日目の前42日以内の治験薬による治療（または治験薬の5半減期のいずれか長い方）。
39. -全身免疫抑制薬による治療（プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、または抗腫瘍壊死因子を含むがこれらに限定されない[抗TNF]剤）サイクル1、1日目の2週間前。
40. 急性、低用量、全身免疫抑制薬（例えば、吐き気のためのデキサメタゾンの1回投与）を受けた患者が登録される場合があります。
41. 起立性低血圧または副腎皮質機能不全の患者に対する吸入コルチコステロイドおよびミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）の使用は許可されています。
42. -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴。

43. -スクリーニング時のエプスタインバーウイルス（EBV）ウイルスキャプシド抗原免疫グロブリンM（IgM）検査が陽性。

    o EBV ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 検査は、急性感染症または慢性活動性感染症の疑いをスクリーニングするために、臨床的に必要な場合に実施する必要があります。 EBV PCR検査が陽性の患者は除外されます。

44. 軟髄膜疾患の病歴。