Ensaio Randomizado de Fase II de Atezolizumabe Neoadjuvante e Adjuvante com ou Sem Tiragolumabe em Conjunção com Quimiorradioterapia para NSCLC Fase III Irressecável

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico recentemente comprovado patologicamente de estágio IIIA/B/C (por AJCC 8) NSCLC
2. Idade de pelo menos 18 anos.

3. Disponibilidade de uma amostra de tumor representativa que é adequada para AMBOS a determinação do status de PD-L1 por meio de teste centralizado e, independentemente, outros biomarcadores de estudo correlativos necessários. A submissão do tecido deve incluir:

   a. Um espécime representativo do tumor FFPE em um bloco de parafina, juntamente com um relatório de patologia associado, que será enviado para o biorrepositório. Os pacientes podem ser elegíveis apesar de não atenderem a esse requisito de tecido adicional, a critério da Equipe de Estudo AFT. Se o tecido tumoral de arquivo não estiver disponível ou for considerado inadequado para os testes necessários, o tecido tumoral deve ser obtido de uma biópsia realizada na triagem. Dúvidas sobre a adequação da biópsia devem ser direcionadas à equipe do estudo.

4. Nenhuma doença autoimune ativa ou infecção descontrolada
5. Medula óssea normal, função renal, hepática
6. VEF1 ≥ 1,2L ou > 40% preditivo
7. Sem doença cardíaca ou pulmonar subjacente clinicamente significativa.
8. Doença mensurável (RECIST v1.1) estágio IIIA, IIIB ou IIIC por AJCC 8.

9. Os pacientes devem ser considerados irressecáveis ​​ou inoperáveis. Os pacientes que recusam a cirurgia para estágio III do NSCLC também são elegíveis. Pacientes com recorrência nodal após cirurgia para NSCLC em estágio inicial são elegíveis se os seguintes critérios forem atendidos:

   • Nenhuma terapia sistêmica prévia ou radiação para este câncer de pulmão
   • Cirurgia anterior com intenção curativa pelo menos 3 meses antes da recorrência nodal Observação: os pacientes podem estar clinicamente inaptos para a cirurgia (por exemplo, devido ao risco de anestesia geral), mas permanecem aptos para quimiorradioterapia. Assim, o critério não necessariamente exclui todos os pacientes clinicamente inaptos para a cirurgia.

10. Doença estágio III A/B/C (por AJCC 8) com avaliação diagnóstica mínima dentro de 6 semanas para incluir:

    • Histórico/exame físico
    • TC do tórax com contraste, incluindo abdome superior (ou TC sem contraste, se o contraste for clinicamente contraindicado)
    • RM do cérebro com contraste (ou TC com contraste se a RM for clinicamente contraindicada)
    • PET/TC do crânio até a coxa Se o líquido pleural for visível na tomografia computadorizada, deve-se obter toracocentese para excluir malignidade, a menos que o derrame seja muito pequeno para ser puncionado, caso em que o paciente é elegível.
11. Os pacientes devem ter pelo menos 4 semanas de cirurgia de grande porte e devem estar totalmente recuperados.

12. Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1); se exames laboratoriais repetidos forem obtidos em ou antes de C1D1, eles devem atender novamente aos critérios de elegibilidade para tratar):

    • ANC ≥ 1500 células/μL
    • Contagens de WBC > 2500/ μ L
    • Contagem de linfócitos ≥ 500/ μ L
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/ μ L
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (os pacientes podem ser transfundidos para atender a esse critério).
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 ⋅ limite superior do normal (LSN), com a seguinte exceção: Pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível sérico de bilirrubina ≤ 3 ⋅ LSN podem ser inscritos.
    • AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5 ⋅ LSN
    • Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR e aPTT ≤ 1,5 ⋅ LSN
    • Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 ⋅ LSN ou depuração de creatinina ≥ 45 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault: [(140 - idade) ⋅ (peso em kg) ⋅ (0,85 se mulher)] / [72 ⋅ (creatinina sérica em mg/dL)]
13. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
14. Teste de HIV negativo na triagem
15. Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem

16. Teste de anticorpo de superfície de hepatite B (HBsAb) positivo na triagem, ou HBsAb negativo na triagem acompanhado por um dos seguintes:

    • Anticorpo total negativo para hepatite B (HBcAb)
    • Teste HBcAb total positivo seguido de DNA quantitativo do vírus da hepatite B (HBV) < 500 UI/mL
    • O teste de HBV DNA será realizado apenas para pacientes com teste HBsAg negativo, teste HBsAb negativo e teste HBcAb total positivo.
17. Teste de anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) negativo na triagem, ou teste de anticorpo de HCV positivo seguido de teste de RNA de HCV negativo na triagem. O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de anticorpo HCV positivo.
18. Não grávida e não amamentando. O efeito de atezolizumabe e tiragolumabe no feto é desconhecido.

19. Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos e concordância em não doar óvulos, conforme definido abaixo:

    • As mulheres devem permanecer abstinentes (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 90 dias após a dose final de tiragolumabe, 5 meses após a dose final de atezolizumabe e 6 meses após a dose final de paclitaxel, pemetrexede, gencitabina, carboplatina ou cisplatina. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período.
    • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não é permanentemente infértil devido a cirurgia (ou seja, remoção de ovários , trompas de falópio e/ou útero) ou outra causa determinada pelo investigador (por exemplo, agenesia Mülleriana). A definição de potencial reprodutivo pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou regulamentos locais.
    • Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
    • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos adequados de contracepção. Se exigido por diretrizes ou regulamentos locais, métodos adequados de contracepção reconhecidos localmente e informações sobre a confiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Informado local.
    • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo por 6 meses após a última dose da medicação do estudo. Pacientes com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por > 1 ano.

    As mulheres que gostariam de engravidar após a descontinuação do tratamento do estudo devem procurar aconselhamento sobre a criopreservação de oócitos antes do início do tratamento do estudo devido à possibilidade de infertilidade irreversível devido ao tratamento com carboplatina.

20. Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo, e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo:

    • Com uma parceira com potencial para engravidar, os homens que não são cirurgicamente estéreis devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que juntos resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento, por 90 dias após o final dose de tiragolumabe, e por 6 meses após a dose final de paclitaxel e/ou carboplatina. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
    • Com uma parceira grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento por 90 dias após a dose final de tiragolumabe e por 6 meses após a dose final de paclitaxel ou carboplatina para evitar a exposição do embrião.
    • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos adequados de contracepção. Se exigido por diretrizes ou regulamentos locais, métodos adequados de contracepção reconhecidos localmente e informações sobre a confiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Informado local.
    • Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia do estudo até 6 meses após a última dose da terapia do estudo. ao tratamento pela possibilidade de infertilidade irreversível decorrente dos quimioterápicos utilizados neste estudo.
21. Os pacientes são capazes de dar consentimento informado e/ou têm um substituto aceitável capaz de dar consentimento em nome do sujeito.

Critério de exclusão:

1. Doença autoimune ativa.
2. Maior do que derrames pleurais mínimos, exsudativos ou citologicamente positivos.
3. Nódulos hilares contralaterais envolvidos.
4. Mais de 10% de perda de peso não intencional no último mês.
5. Malignidade invasiva anterior (exceto câncer de pele não melanoma), a menos que livre da doença por um período mínimo de 3 anos; condições não invasivas, como carcinoma in situ da mama, câncer de próstata localizado ou nódulos da tireoide, carcinoma in situ da cavidade oral ou colo do útero são todas permitidas.
6. Quimioterapia sistêmica prévia para o câncer em estudo; observe que a quimioterapia prévia para um câncer diferente é permitida.
7. Radioterapia prévia na região do câncer do estudo que resultaria em sobreposição clinicamente significativa dos campos de radioterapia.
8. Reação grave à infusão anterior a um anticorpo monoclonal.
9. História significativa de doença cardíaca não controlada; ou seja, hipertensão não controlada, angina instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva não controlada e cardiomiopatia com fração de ejeção diminuída.

10. Infecção bacteriana ou fúngica aguda que requer antibióticos intravenosos no momento do registro ou dentro de 2 semanas do ciclo 1 dia 1.

    • Infecção ativa grave, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave ou qualquer infecção ativa que, na opinião do investigador, possa afetar a segurança do paciente
    • Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
    • Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo
11. Exacerbação da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica ou outra doença respiratória que requeira hospitalização ou impeça a terapia do estudo dentro de 30 dias antes do registro.
12. Insuficiência hepática resultando em icterícia clínica e/ou defeitos de coagulação.
13. Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS) com base na definição atual do CDC; observe que o teste de HIV é necessário para entrar neste protocolo devido à base imunológica do tratamento de indução.
14. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN).
15. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou de órgãos sólidos.
16. Gravidez, lactação ou incapacidade ou falta de vontade de usar formas medicamente aceitáveis ​​de contracepção se a gravidez for um risco.
17. Qualquer história de reação alérgica ao paclitaxel ou a outros taxanos ou à carboplatina.
18. Neuropatia descontrolada grau 2 ou superior, independentemente da causa.

19. Qualquer terapia anticâncer aprovada ou não aprovada, incluindo quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia, dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo; no entanto, o seguinte é permitido:

    • Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais
    • Terapia à base de ervas > 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1 (a terapia à base de ervas destinada a terapia anticancerígena deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1)

20. Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária.

    • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis.
    • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
21. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes.
22. Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.
23. História de doença autoimune ativa, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide, vasculite ou glomerulonefrite.
24. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis.
25. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis.

26. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

    • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares.
    • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA).
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteroides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, fluocinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de alclometasona 0,05%).
    • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 6 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteroides orais).
27. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.)
28. Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento .
29. Tuberculose ativa.
30. Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.

31. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo.

    o Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist→) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo.

32. Doença ou condição que pode interferir na capacidade do paciente de entender, seguir e/ou cumprir os procedimentos do estudo.
33. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e IL-2) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.

34. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

    • Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do Monitor Médico ter sido obtida.
    • Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
35. Tumores com mutações EGFR conhecidas ou fusão ALK positiva/mutações. No entanto, os tumores não precisam ser testados especificamente para essas alterações para elegibilidade para o estudo.
36. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo procedimentos de anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT e anti-PD-L1.
37. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon [IFN]-α ou interleucina [IL]-2) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento (o que for mais curto) antes do Ciclo 1, Dia 1.
38. Tratamento com agente experimental dentro de 42 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 (ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo).
39. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida ou agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1.
40. Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos.
41. O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido.
42. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.

43. Teste positivo de imunoglobulina M (IgM) do antígeno do capsídeo viral do vírus Epstein-Barr (EBV) na triagem.

    o Um teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) de EBV deve ser realizado conforme clinicamente indicado para triagem de infecção aguda ou suspeita de infecção ativa crônica. Pacientes com teste de EBV PCR positivo são excluídos.

44. Histórico de doença leptomeníngea.