Ensayo aleatorizado de fase II de atezolizumab neoadyuvante y adyuvante con o sin tiragolumab junto con quimiorradioterapia para el NSCLC en estadio III no resecable

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico recién probado patológicamente de NSCLC en estadio IIIA/B/C (según AJCC 8)
2. Edad al menos 18 años.

3. Disponibilidad de una muestra tumoral representativa que sea adecuada AMBOS para la determinación del estado de PD-L1 a través de pruebas centralizadas e, independientemente, para otros biomarcadores de estudio correlativos requeridos. El envío de tejidos debe incluir:

   a. Una muestra de tumor FFPE representativa en un bloque de parafina, junto con un informe patológico asociado, que se enviará al biodepósito. Los pacientes pueden ser elegibles a pesar de no cumplir con este requisito de tejido adicional a discreción del equipo de estudio de AFT. Si el tejido tumoral de archivo no está disponible o se determina que no es adecuado para las pruebas requeridas, el tejido tumoral debe obtenerse de una biopsia realizada en la selección. Las preguntas sobre la idoneidad de la biopsia deben dirigirse al equipo del estudio.

4. Sin enfermedad autoinmune activa o infección no controlada
5. Médula ósea normal, renal, función hepática
6. FEV1 ≥ 1.2L o > 40% predictivo
7. Sin enfermedad cardíaca o pulmonar subyacente clínicamente significativa.
8. Enfermedad en estadio IIIA, IIIB o IIIC medible (RECIST v1.1) según AJCC 8.

9. Los pacientes deben ser considerados irresecables o inoperables. Los pacientes que rechazan la cirugía por NSCLC en etapa III también son elegibles. Los pacientes con recurrencia ganglionar después de la cirugía por NSCLC en etapa temprana son elegibles si se cumplen los siguientes criterios:

   • Sin terapia sistémica previa o radiación para este cáncer de pulmón
   • Cirugía previa con intención curativa al menos 3 meses antes de la recurrencia ganglionar Nota: Los pacientes pueden no ser médicamente aptos para la cirugía (p. ej., debido al riesgo de la anestesia general), pero siguen siendo aptos para la quimiorradioterapia. Por lo tanto, el criterio no necesariamente tiene que excluir a todos los pacientes que no son médicamente aptos para la cirugía.

10. Enfermedad en estadio III A/B/C (según AJCC 8) con una evaluación diagnóstica mínima dentro de las 6 semanas para incluir:

    • Historia/examen físico
    • TC de tórax con contraste, incluida la parte superior del abdomen (o TC sin contraste si el contraste está médicamente contraindicado)
    • Resonancia magnética del cerebro con contraste (o tomografía computarizada con contraste si la resonancia magnética está médicamente contraindicada)
    • PET/TC de cráneo a muslo Si se ve líquido pleural en la tomografía computarizada, se debe realizar una toracocentesis para descartar malignidad, a menos que el derrame sea demasiado pequeño para extraerlo, en cuyo caso el paciente es elegible.
11. Los pacientes deben tener al menos 4 semanas de una cirugía mayor y deben estar completamente recuperados.

12. Función hematológica y de órganos terminal adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio (Ciclo 1, Día 1); si se repiten los análisis de laboratorio en o antes de C1D1, deben volver a cumplir con los criterios de elegibilidad para recibir tratamiento):

    • RAN ≥ 1500 células/μL
    • Recuentos de glóbulos blancos > 2500/ μ L
    • Recuento de linfocitos ≥ 500/ μ L
    • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/ μ L
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (los pacientes pueden recibir transfusión para cumplir con este criterio).
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 ⋅ límite superior normal (LSN) con la siguiente excepción: se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 ⋅ LSN.
    • AST, ALT y Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 ⋅ LSN
    • Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR y aPTT ≤ 1,5 ⋅ ULN
    • Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 ⋅ LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault: [(140 - edad) ⋅ (peso en kg) ⋅ (0,85 si es mujer)] / [72 ⋅ (creatinina sérica en mg/dL)]
13. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
14. Prueba de VIH negativa en la selección
15. Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección

16. Prueba de anticuerpos de superficie de hepatitis B (HBsAb) positiva en la selección, o HBsAb negativa en la selección acompañada de cualquiera de los siguientes:

    • Anticuerpo central de hepatitis B total negativo (HBcAb)
    • Prueba de HBcAb total positiva seguida de ADN cuantitativo del virus de la hepatitis B (VHB) < 500 UI/mL
    • La prueba de ADN del VHB se realizará solo para pacientes que tengan una prueba negativa de HBsAg, una prueba negativa de HBsAb y una prueba positiva de HBcAb total.
17. Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la selección. La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.
18. No embarazada y no lactante. Se desconoce el efecto de atezolizumab y tiragolumab en el feto.

19. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar óvulos, como se define a continuación:

    • Las mujeres deben permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante 90 días después de la dosis final de tiragolumab, 5 meses después de la dosis final de atezolizumab y 6 meses después de la última dosis de paclitaxel, pemetrexed, gemcitabina, carboplatino o cisplatino. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período.
    • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no tiene infertilidad permanente debido a una cirugía (es decir, extirpación de ovarios). , trompas de Falopio y/o útero) u otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia de Müller). La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o regulaciones locales.
    • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
    • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados. Si así lo requieren las pautas o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente y la información sobre la confiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de consentimiento informado local.
    • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Las pacientes en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones > 1 año.

    Las mujeres que deseen quedar embarazadas después de la interrupción del tratamiento del estudio deben buscar asesoramiento sobre la criopreservación de ovocitos antes de iniciar el tratamiento del estudio debido a la posibilidad de infertilidad irreversible debido al tratamiento con carboplatino.

20. Para hombres: acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

    • Con una pareja femenina en edad fértil, los hombres que no son estériles quirúrgicamente deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, dan como resultado una tasa de fracaso de < 1 % por año durante el período de tratamiento, durante los 90 días posteriores al tratamiento final. dosis de tiragolumab, y durante 6 meses después de la última dosis de paclitaxel y/o carboplatino. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.
    • Con una pareja embarazada, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento durante 90 días después de la dosis final de tiragolumab y durante 6 meses después de la dosis final de paclitaxel o carboplatino para evitar exponer el embrión.
    • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados. Si así lo requieren las pautas o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente y la información sobre la confiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de consentimiento informado local.
    • Los pacientes varones deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 6 meses después de la última dosis de la terapia del estudio. al tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad irreversible como resultado de las quimioterapias utilizadas en este estudio.
21. Los pacientes son capaces de dar su consentimiento informado y/o tienen un sustituto aceptable capaz de dar su consentimiento en nombre del sujeto.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad autoinmune activa.
2. Derrames pleurales mayores que mínimos, exudativos o citológicamente positivos.
3. Ganglios hiliares contralaterales comprometidos.
4. Más del 10% de pérdida de peso involuntaria en el último mes.
5. Neoplasia maligna invasiva previa (excepto cáncer de piel no melanoma) a menos que esté libre de enfermedad durante un mínimo de 3 años; Se permiten condiciones no invasivas tales como carcinoma in situ de mama, cáncer de próstata localizado o nódulos tiroideos, carcinoma in situ de la cavidad oral o del cuello uterino.
6. Quimioterapia sistémica previa para el cáncer del estudio; tenga en cuenta que se permite la quimioterapia previa para un cáncer diferente.
7. Radioterapia previa a la región del cáncer de estudio que daría lugar a una superposición clínicamente significativa de los campos de radioterapia.
8. Reacción severa previa a la infusión de un anticuerpo monoclonal.
9. Antecedentes significativos de enfermedad cardíaca no controlada; es decir, hipertensión no controlada, angina inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, insuficiencia cardíaca congestiva no controlada y miocardiopatía con fracción de eyección disminuida.

10. Infección bacteriana o fúngica aguda que requiere antibióticos intravenosos en el momento del registro o dentro de las 2 semanas del ciclo 1, día 1.

    • Infección activa grave, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que, en opinión del investigador, podría afectar la seguridad del paciente.
    • Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
    • Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
11. Exacerbación de enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización o impida la terapia del estudio dentro de los 30 días anteriores al registro.
12. Insuficiencia hepática que resulta en ictericia clínica y/o defectos de coagulación.
13. Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) basado en la definición actual de los CDC; tenga en cuenta que se requiere la prueba del VIH para ingresar a este protocolo debido a la base inmunológica para el tratamiento de inducción.
14. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN).
15. Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
16. Embarazo, lactancia o incapacidad o falta de voluntad para usar métodos anticonceptivos médicamente aceptables si el embarazo es un riesgo.
17. Cualquier antecedente de reacción alérgica al paclitaxel u otros taxanos, o al carboplatino.
18. Neuropatía no controlada de grado 2 o mayor, independientemente de la causa.

19. Cualquier terapia contra el cáncer aprobada o no aprobada, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal o la radioterapia, dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; sin embargo, se permite lo siguiente:

    • Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
    • Tratamiento a base de hierbas > 1 semana antes del Ciclo 1, Día 1 (el tratamiento a base de hierbas destinado a tratar el cáncer debe suspenderse al menos 1 semana antes del Ciclo 1, Día 1)

20. Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria.

    • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles.
    • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
21. Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes.
22. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
23. Antecedentes de enfermedad autoinmune activa, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune, vasculitis o glomerulonefritis.
24. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles.
25. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles.

26. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares.
    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA).
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, fluocinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de alclometasona al 0,05 %).
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 6 meses (que no requieran psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia).
27. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección.
28. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones en el tratamiento. .
29. Tuberculosis activa.
30. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.

31. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio.

    o Los pacientes no deben recibir una vacuna viva atenuada contra la influenza (p. ej., FluMist→) dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 o en cualquier momento durante el estudio.

32. Enfermedad o condición que pueda interferir con la capacidad del paciente para comprender, seguir y/o cumplir con los procedimientos del estudio.
33. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e IL-2) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.

34. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral-TNF-α) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación del Medical Monitor.
    • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
35. Tumores con mutaciones conocidas de EGFR o mutaciones/positivos para la fusión de ALK. Sin embargo, no es necesario analizar los tumores específicamente para detectar estas alteraciones para poder participar en el ensayo.
36. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos procedimientos de anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT y anti-PD-L1.
37. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-α o interleucina [IL]-2) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más corto) antes del Ciclo 1, Día 1.
38. Tratamiento con agente en investigación dentro de los 42 días anteriores al Ciclo 1, Día 1 (o dentro de las 5 semividas del producto en investigación, lo que sea más largo).
39. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida o agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1.
40. Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas).
41. Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
42. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.

43. Prueba positiva de inmunoglobulina M (IgM) del antígeno de la cápside viral del virus de Epstein-Barr (EBV) en la selección.

    o Se debe realizar una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del EBV según esté clínicamente indicado para detectar una infección aguda o sospecha de una infección activa crónica. Se excluyen los pacientes con una prueba de PCR para VEB positiva.

44. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea.