Рандомизированное исследование фазы II неоадъювантного и адъювантного атезолизумаба с тираголумабом или без него в сочетании с химиолучевой терапией при нерезектабельном НМРЛ III стадии

Критерии включения:

1. Недавно подтвержденный патологоанатомический диагноз стадии IIIA/B/C (согласно AJCC 8) НМРЛ
2. Возраст не менее 18 лет.

3. Наличие репрезентативного образца опухоли, который подходит ОБА для определения статуса PD-L1 с помощью централизованного тестирования и, независимо, других необходимых коррелятивных биомаркеров исследования. Представление тканей должно включать:

   а. Репрезентативный образец опухоли FFPE в парафиновом блоке вместе с соответствующим отчетом о патологии, который будет отправлен в биорепозиторий. Пациенты могут иметь право на участие, несмотря на то, что они не отвечают этим дополнительным требованиям к тканям, по усмотрению исследовательской группы AFT. Если архивная опухолевая ткань недоступна или определена как непригодная для необходимого тестирования, опухолевая ткань должна быть получена из биопсии, выполненной при скрининге. Вопросы об адекватности биопсии следует направлять исследовательской группе.

4. Отсутствие активного аутоиммунного заболевания или неконтролируемой инфекции
5. Нормальная функция костного мозга, почек, печени
6. ОФВ1 ≥ 1,2 л или > 40% от прогнозируемого
7. Отсутствие клинически значимого основного заболевания сердца или легких.
8. Поддающаяся измерению (RECIST v1.1) стадия заболевания IIIA, IIIB или IIIC в соответствии с AJCC 8.

9. Пациентов следует считать нерезектабельными или неоперабельными. Пациенты, которые отказываются от операции по поводу НМРЛ III стадии, также имеют право на участие. Пациенты с узловым рецидивом после операции по поводу ранней стадии НМРЛ имеют право на участие, если выполняются следующие критерии:

   • Отсутствие предшествующей системной терапии или облучения при этом раке легкого
   • Предшествующая лечебная операция, по крайней мере, за 3 месяца до рецидива лимфатических узлов Таким образом, критерий не обязательно должен исключать всех пациентов, которые по медицинским показаниям не подходят для операции.

10. Заболевание III стадии A/B/C (согласно AJCC 8) с минимальной диагностической оценкой в ​​течение 6 недель, включая:

    • История / медицинский осмотр
    • КТ грудной клетки с контрастированием, включая верхнюю часть живота (или КТ без контраста, если контраст противопоказан по медицинским показаниям)
    • МРТ головного мозга с контрастом (или КТ с контрастом, если МРТ противопоказана по медицинским показаниям)
    • ПЭТ/КТ от черепа до бедра Если на КТ виден плевральный выпот, следует провести торакоцентез для исключения злокачественного новообразования, за исключением случаев, когда выпот слишком мал для пункции, и в этом случае пациент подходит.
11. Пациенты должны быть не менее 4 недель после серьезной операции и должны быть полностью восстановлены.

12. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первого исследуемого лечения (цикл 1, день 1); если повторные лабораторные исследования получены во время или до C1D1, они должны повторно соответствовать критериям приемлемости для лечения):

    • ANC ≥ 1500 клеток/мкл
    • Число лейкоцитов > 2500/мкл
    • Количество лимфоцитов ≥ 500/мкл
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию).
    • Общий билирубин ≤ 1,5 ⋅ верхней границы нормы (ВГН), за следующим исключением: могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 ⋅ ВГН.
    • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 ⋅ ВГН
    • Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл)
    • Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО и АЧТВ ≤ 1,5 ⋅ ВГН
    • Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 ⋅ ВГН или клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта: [(140 - возраст) ⋅ (вес в кг) ⋅ (0,85 для женщин)] / [72 ⋅ (креатинин сыворотки в мг/дл)]
13. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1.
14. Отрицательный тест на ВИЧ при скрининге
15. Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге

16. Положительный результат теста на поверхностные антитела к гепатиту В (HBsAb) при скрининге или отрицательный результат на HBsAb при скрининге, сопровождающийся одним из следующих признаков:

    • Отрицательные общие коровые антитела к гепатиту В (HBcAb)
    • Положительный общий тест HBcAb с последующим количественным определением ДНК вируса гепатита В (HBV) < 500 МЕ/мл
    • Тест на ДНК HBV будет проводиться только для пациентов с отрицательным результатом теста на HBsAg, отрицательным тестом на HBsAb и положительным результатом общего теста на HBcAb.
17. Отрицательный тест на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный тест на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС при скрининге. Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.
18. Не беременные и не кормящие грудью. Влияние атезолизумаба и тираголумаба на плод неизвестно.

19. Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать противозачаточные средства, а также согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток, как определено ниже:

    • Женщины должны соблюдать воздержание (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение 90 дней после последней дозы тираголумаба, 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и 6 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба. месяцев после последней дозы паклитаксела, пеметрекседа, гемцитабина, карбоплатина или цисплатина. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период.
    • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не имеет стойкого бесплодия из-за хирургического вмешательства (т. е. удаления яичников). , фаллопиевы трубы и/или матка) или другая причина, определенная исследователем (например, мюллерова агенезия). Определение детородного потенциала может быть адаптировано для приведения в соответствие с местными нормами и правилами.
    • Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
    • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции. Если это требуется в соответствии с местными правилами или нормами, признанные на местном уровне адекватные методы контрацепции и информация о надежности воздержания будут описаны в местной форме информированного согласия.
    • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности на время исследования в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Пациентки с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций > 1 года.

    Женщины, которые хотели бы забеременеть после прекращения приема исследуемого препарата, должны проконсультироваться по поводу криоконсервации ооцитов до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия в связи с лечением карбоплатином.

20. Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

    • С партнером-женщиной детородного возраста мужчины, не являющиеся хирургически стерильными, должны воздерживаться от половых контактов или использовать презерватив в сочетании с дополнительным методом контрацепции, которые в совокупности приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения в течение 90 дней после последнего метода контрацепции. дозы тираголумаба и в течение 6 месяцев после последней дозы паклитаксела и/или карбоплатина. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
    • С беременной женщиной-партнершей мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения в течение 90 дней после последней дозы тираголумаба и в течение 6 месяцев после последней дозы паклитаксела или карбоплатина, чтобы избежать воздействия на эмбрион.
    • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции. Если это требуется в соответствии с местными правилами или нормами, признанные на местном уровне адекватные методы контрацепции и информация о надежности воздержания будут описаны в местной форме информированного согласия.
    • Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемой терапии и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемой терапии. к лечению из-за возможности необратимого бесплодия в результате химиотерапии, использованной в этом исследовании.
21. Пациенты способны дать информированное согласие и/или имеют приемлемого суррогатного материнства, способного дать согласие от имени субъекта.

Критерий исключения:

1. Активное аутоиммунное заболевание.
2. Больше минимального, экссудативный или цитологически положительный плевральный выпот.
3. Вовлечены контралатеральные прикорневые узлы.
4. Непреднамеренная потеря веса более чем на 10% за последний месяц.
5. Инвазивное злокачественное новообразование в анамнезе (за исключением немеланоматозного рака кожи), за исключением случаев отсутствия заболевания в течение как минимум 3 лет; допустимы неинвазивные состояния, такие как рак молочной железы in situ, локализованный рак предстательной железы или узлы щитовидной железы, рак in situ полости рта или шейки матки.
6. предшествующая системная химиотерапия для исследования рака; обратите внимание, что предшествующая химиотерапия для другого рака допустима.
7. Предшествующая лучевая терапия в области изучаемого рака может привести к клинически значимому перекрытию полей лучевой терапии.
8. Предыдущая тяжелая инфузионная реакция на моноклональное антитело.
9. Значительная история неконтролируемого сердечного заболевания; то есть неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, неконтролируемая застойная сердечная недостаточность и кардиомиопатия со сниженной фракцией выброса.

10. Острая бактериальная или грибковая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков на момент постановки на учет или в течение 2 недель цикла 1 день 1.

    • Тяжелая активная инфекция, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемию или тяжелую пневмонию, или любую активную инфекцию, которая, по мнению исследователя, может повлиять на безопасность пациента
    • Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения
    • Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
11. Обострение хронической обструктивной болезни легких или другое респираторное заболевание, требующее госпитализации или исключающее проведение исследуемой терапии в течение 30 дней до регистрации.
12. Печеночная недостаточность, приводящая к клинической желтухе и/или нарушениям свертывания крови.
13. Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) на основе текущего определения CDC; Обратите внимание, что для включения в этот протокол требуется тестирование на ВИЧ из-за иммунологической основы индукционного лечения.
14. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН).
15. Предварительная аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов.
16. Беременность, лактация или неспособность или нежелание использовать приемлемые с медицинской точки зрения формы контрацепции, если беременность представляет риск.
17. Любая аллергическая реакция на паклитаксел или другие таксаны или на карбоплатин в анамнезе.
18. Неконтролируемая невропатия 2 степени или выше независимо от причины.

19. Любая одобренная или неутвержденная противораковая терапия, включая химиотерапию, гормональную терапию или лучевую терапию, в течение 3 недель до начала исследуемого лечения; однако разрешено следующее:

    • Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы
    • Травяная терапия > за 1 неделю до Цикла 1, День 1 (лечение травами, предназначенное для противоопухолевой терапии, должно быть прекращено по крайней мере за 1 неделю до Цикла 1, День 1)

20. Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени.

    • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
    • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
21. Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
22. Неспособность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.
23. Активное аутоиммунное заболевание в анамнезе, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, васкулит или гломерулонефрит.
24. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
25. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.

26. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

    • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование для исключения глазных проявлений.
    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуоцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, алклометазона дипропионата 0,05%).
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 6 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, высокопотенциальными или пероральными стероидами).
27. История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.
28. Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения. .
29. Активный туберкулез.
30. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до цикла 1, день 1 или ожидаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.

31. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-й день или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.

    o Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist→) в течение 4 недель до цикла 1, дня 1 или в любое время в ходе исследования.

32. Болезнь или состояние, которое может повлиять на способность пациента понимать, следовать и/или соблюдать процедуры исследования.
33. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и ИЛ-2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

34. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и агенты против фактора некроза опухоли-ФНО-α) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в системные иммунодепрессанты во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:

    • Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения медицинского монитора.
    • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
35. Опухоли с известными мутациями EGFR или положительными/мутациями слияния ALK. Тем не менее, опухоли не нужно тестировать специально на эти изменения для включения в исследование.
36. Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапия блокады иммунных контрольных точек, включая процедуры с терапевтическими антителами против CTLA-4, анти-PD-1, анти-TIGIT и анти-PD-L1.
37. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN]-α или интерлейкин [IL]-2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до цикла 1, день 1.
38. Лечение исследуемым препаратом в течение 42 дней до цикла 1, день 1 (или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше).
39. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид или средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1.
40. В исследование могут быть включены пациенты, получавшие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократно дексаметазон от тошноты).
41. Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у пациентов с ортостатической гипотензией или надпочечниковой недостаточностью.
42. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.

43. Положительный тест вируса Эпштейна-Барр (EBV) на иммуноглобулин M (IgM) капсидного антигена при скрининге.

    o Тест полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ВЭБ следует проводить в соответствии с клиническими показаниями для скрининга острой инфекции или подозрения на хроническую активную инфекцию. Пациенты с положительным ПЦР-тестом на EBV исключаются.

44. Лептоменингеальная болезнь в анамнезе.