Randomisert fase II-studie av neoadjuvant og adjuvans atezolizumab med eller uten Tiragolumab i forbindelse med kjemoradioterapi for ikke-opererbar stadium III NSCLC

Inklusjonskriterier:

1. Nylig patologisk bevist diagnose av stadium IIIA/B/C (per AJCC 8) NSCLC
2. Alder minst 18 år.

3. Tilgjengelighet av en representativ tumorprøve som er egnet for BÅDE bestemmelse av PD-L1-status via sentralisert testing og, uavhengig, andre nødvendige korrelative studiebiomarkører. Vevsinnsending må inneholde:

   en. En representativ FFPE-svulstprøve i en parafinblokk, sammen med en tilhørende patologirapport, som sendes til biorepositoriet. Pasienter kan være kvalifisert til tross for at de ikke oppfyller dette tilleggskravet til vev etter AFT-studieteamets skjønn. Hvis arkivsvulstvev er utilgjengelig eller er fastslått å være uegnet for nødvendig testing, må tumorvev hentes fra en biopsi utført ved screening. Spørsmål om biopsi tilstrekkelighet bør rettes til studieteamet.

4. Ingen aktiv autoimmun sykdom eller ukontrollert infeksjon
5. Normal benmarg, nyre, leverfunksjon
6. FEV1 ≥ 1,2L eller > 40 % prediktiv
7. Ingen klinisk signifikant underliggende hjerte- eller lungesykdom.
8. Målbar (RECIST v1.1) stadium IIIA, IIIB eller IIIC sykdom per AJCC 8.

9. Pasienter må anses som uoperable eller inoperable. Pasienter som avslår operasjon for stadium III NSCLC er også kvalifisert. Pasienter med nodal residiv etter operasjon for tidlig stadium NSCLC er kvalifisert hvis følgende kriterier er oppfylt:

   • Ingen tidligere systemisk terapi eller stråling for denne lungekreften
   • Tidligere kirurgisk inngrep minst 3 måneder før nodal-residiv Merk: Pasienter kan være medisinsk uegnet for kirurgi (f.eks. på grunn av generell anestesirisiko), men forblir i stand til kjemoradioterapi. Dermed trenger ikke kriteriet nødvendigvis å utelukke alle pasienter som er medisinsk uegnet til operasjon.

10. Stage III A/B/C sykdom (per AJCC 8) med minimum diagnostisk evaluering innen 6 uker for å inkludere:

    • Anamnese/fysisk undersøkelse
    • Kontrastforsterket CT av brystet inkludert øvre del av magen (eller CT uten kontrast hvis kontrast er medisinsk kontraindisert)
    • MR av hjernen med kontrast (eller CT med kontrast hvis MR er medisinsk kontraindisert)
    • PET/CT hodeskalle til lår Hvis pleuravæske er synlig på CT-skanning, bør thoracentese utføres for å utelukke malignitet med mindre effusjonen er for liten til å tappe i hvilket tilfelle pasienten er kvalifisert.
11. Pasienter må være minst 4 uker fra større operasjon og må være helt restituerte.

12. Adekvat hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 14 dager før den første studiebehandlingen (syklus 1, dag 1); hvis gjentatte laboratorier oppnås på eller før C1D1, må de oppfylle kvalifikasjonskriteriene for å behandle:

    • ANC ≥ 1500 celler/μL
    • WBC-tall > 2500/ μ L
    • Lymfocyttantall ≥ 500/μL
    • Blodplateantall ≥ 100 000/μL
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (pasienter kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet).
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ⋅ øvre normalgrense (ULN) med følgende unntak: Pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 ⋅ ULN kan inkluderes.
    • AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 ⋅ ULN
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR og aPTT ≤ 1,5 ⋅ ULN
    • For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 ⋅ ULN eller kreatininclearance ≥ 45 mL/min på grunnlag av Cockcroft-Gault glomerulære filtrasjonshastighetsestimat: [(140 - alder) ⋅ (vekt i kg) ⋅ (0,85 hvis kvinne)] / [72 (serumkreatinin i mg/dL)]
13. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
14. Negativ HIV-test ved screening
15. Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening

16. Positiv hepatitt B overflateantistofftest (HBsAb) ved screening, eller negativ HBsAb ved screening ledsaget av ett av følgende:

    • Negativt totalt hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb)
    • Positiv total HBcAb-test etterfulgt av kvantitativt hepatitt B-virus (HBV) DNA < 500 IE/ml
    • HBV DNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en negativ HBsAg-test, en negativ HBsAb-test og en positiv total HBcAb-test.
17. Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest.
18. Ikke-gravide og ikke-ammende. Effekten av atezolizumab og tiragolumab på fosteret er ukjent.

19. For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjon, og avtale om å avstå fra å donere egg, som definert nedenfor:

    • Kvinner må forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i 90 dager etter siste dose av tiragolumab, 5 måneder etter siste dose atezolizumab, og 6 måneder etter siste dose av paklitaksel, pemetrexed, gemcitabin, karboplatin eller cisplatin. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode.
    • En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke er permanent infertil på grunn av kirurgi (dvs. fjerning av eggstokker) , eggledere og/eller livmor) eller en annen årsak som bestemt av etterforskeren (f.eks. Müllerian agenesis). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å tilpasses lokale retningslinjer eller forskrifter.
    • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
    • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder. Hvis det kreves i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente adekvate prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten av abstinens bli beskrevet i det lokale skjemaet for informert samtykke.
    • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 6 måneder etter siste dose med studiemedisin. Pasienter i fertil alder er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon > 1 år.

    Kvinner som ønsker å bli gravide etter seponering av studiebehandling bør søke råd om kryokonservering av oocytter før oppstart av studiebehandling på grunn av muligheten for irreversibel infertilitet på grunn av behandling med karboplatin.

20. For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke kondom, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

    • Med en kvinnelig partner i fertil alder må menn som ikke er kirurgisk sterile forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktprosent på < 1 % per år i behandlingsperioden, i 90 dager etter den siste dose tiragolumab, og i 6 måneder etter siste dose av paklitaksel og/eller karboplatin. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.
    • Med en gravid kvinnelig partner må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden i 90 dager etter siste dose av tiragolumab, og i 6 måneder etter siste dose paklitaksel eller karboplatin for å unngå å eksponere embryoet.
    • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder. Hvis det kreves i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente adekvate prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten av abstinens bli beskrevet i det lokale skjemaet for informert samtykke.
    • Mannlige pasienter må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode som starter med den første dosen av studieterapien til og med 6 måneder etter den siste dosen av studieterapien Menn som ønsker å bli far til et barn etter at studiebehandlingen er startet, bør informeres om konservering av sædceller før til behandling på grunn av muligheten for irreversibel infertilitet som følge av kjemoterapier brukt i denne studien.
21. Pasienter er i stand til å gi informert samtykke og/eller har et akseptabelt surrogat som er i stand til å gi samtykke på pasientens vegne.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv autoimmun sykdom.
2. Større enn minimale, eksudative eller cytologisk positive pleurale effusjoner.
3. Involvert kontralaterale hilarnoder.
4. Mer enn 10 % utilsiktet vekttap i løpet av den siste måneden.
5. Tidligere invasiv malignitet (unntatt ikke-melanomatøs hudkreft) med mindre sykdom er fri i minst 3 år; ikke-invasive tilstander som karsinom in situ i brystet, lokalisert prostatakreft eller skjoldbruskknuter, karsinom in situ i munnhulen eller livmorhalsen er alle tillatt.
6. Tidligere systemisk kjemoterapi for studien kreft; Vær oppmerksom på at tidligere kjemoterapi for en annen kreftform er tillatt.
7. Tidligere strålebehandling til regionen av studien kreft som ville resultere i klinisk signifikant overlapping av stråleterapifelt.
8. Tidligere alvorlig infusjonsreaksjon på et monoklonalt antistoff.
9. Betydelig historie med ukontrollert hjertesykdom; dvs. ukontrollert hypertensjon, ustabil angina, hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, ukontrollert kongestiv hjertesvikt og kardiomyopati med redusert ejeksjonsfraksjon.

10. Akutt bakteriell eller soppinfeksjon som krever intravenøs antibiotika ved registreringstidspunktet eller innen 2 uker etter syklus 1 dag 1.

    • Alvorlig aktiv infeksjon, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, eller enhver aktiv infeksjon som etter etterforskerens mening kan påvirke pasientsikkerheten
    • Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling
    • Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien
11. Forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom eller annen luftveissykdom som krever sykehusinnleggelse eller utelukker studieterapi innen 30 dager før registrering.
12. Leverinsuffisiens som resulterer i klinisk gulsott og/eller koagulasjonsdefekter.
13. Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) basert på gjeldende CDC-definisjon; merk at HIV-testing er nødvendig for å gå inn i denne protokollen på grunn av det immunologiske grunnlaget for induksjonsbehandling.
14. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN).
15. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon.
16. Graviditet, amming eller manglende evne eller vilje til å bruke medisinsk akseptable former for prevensjon dersom graviditet er en risiko.
17. Enhver historie med allergisk reaksjon på paklitaksel eller andre taxaner, eller mot karboplatin.
18. Ukontrollert nevropati grad 2 eller høyere uavhengig av årsak.

19. Enhver godkjent eller ikke-godkjent kreftbehandling, inkludert kjemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling, innen 3 uker før oppstart av studiebehandling; men følgende er tillatt:

    • Hormonerstatningsterapi eller p-piller
    • Urtebehandling > 1 uke før syklus 1, dag 1 (urtebehandling ment som kreftbehandling må avbrytes minst 1 uke før syklus 1, dag 1)

20. Kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt; skrumplever; fettlever; og arvelig leversykdom.

    • Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistoff mot hepatitt B kjerneantigen] antistofftest) er kvalifisert.
    • Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
21. Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer.
22. Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer.
23. Anamnese med aktiv autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barré sc syndrom, multithyroid sykdom, multithyroid sykdom. vaskulitt eller glomerulonefritt.
24. Pasienter med en historie med autoimmun hypotyreose på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert.
25. Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert.

26. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

    • Pasienter med psoriasis må ha en oftalmologisk grunnundersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner.
    • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA).
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometasondipropionat 0,05 %).
    • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 6 månedene (krever ikke psoralen pluss ultrafiolett A-stråling [PUVA], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere; høy potens eller orale steroider).
27. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT).
28. Andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner .
29. Aktiv tuberkulose.
30. Større kirurgisk prosedyre innen 28 dager før syklus 1, dag 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien.

31. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien.

    o Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist→) innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller på noe tidspunkt under studien.

32. Sykdom eller tilstand som kan forstyrre en pasients evne til å forstå, følge og/eller overholde studieprosedyrer.
33. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og IL-2) innen 4 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.

34. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak:

    • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at Medical Monitor-bekreftelse er innhentet.
    • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
35. Tumorer med kjente EGFR-mutasjoner eller ALK-fusjonspositive/mutasjoner. Imidlertid trenger ikke svulster å bli testet spesifikt for disse endringene for å være kvalifisert for prøve.
36. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffprosedyrer.
37. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferon [IFN]-α eller interleukin [IL]-2) innen 4 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider av legemidlet (den som er kortest) før syklus 1, dag 1.
38. Behandling med undersøkelsesmiddel innen 42 dager før syklus 1, dag 1 (eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst).
39. Behandling med systemiske immundempende medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid eller antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før syklus 1, dag 1.
40. Pasienter som har fått akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert.
41. Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt.
42. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.

43. Positiv Epstein-Barr-virus (EBV) viral kapsidantigen immunoglobulin M (IgM) test ved screening.

    o En EBV-polymerasekjedereaksjon (PCR)-test bør utføres som klinisk indisert for å screene for akutt infeksjon eller mistenkt kronisk aktiv infeksjon. Pasienter med positiv EBV PCR-test er ekskludert.

44. Historie om leptomeningeal sykdom.