Randomiseret fase II-forsøg med neoadjuverende og adjuverende atezolizumab med eller uden Tiragolumab i forbindelse med kemoradioterapi til ikke-operabel trin III NSCLC

Inklusionskriterier:

1. Nyligt patologisk bevist diagnose af stadium IIIA/B/C (per AJCC 8) NSCLC
2. Alder mindst 18 år.

3. Tilgængelighed af en repræsentativ tumorprøve, der er egnet til BÅDE bestemmelse af PD-L1-status via centraliseret testning og, uafhængigt, andre nødvendige korrelative undersøgelsesbiomarkører. Vævsindsendelse skal indeholde:

   en. En repræsentativ FFPE-tumorprøve i en paraffinblok sammen med en tilhørende patologirapport, som sendes til biodepotet. Patienter kan være berettigede, selvom de ikke opfylder dette yderligere vævskrav efter AFT-undersøgelsesteamets skøn. Hvis arkivtumorvæv ikke er tilgængeligt eller vurderes at være uegnet til påkrævet testning, skal tumorvæv udtages fra en biopsi udført ved screening. Spørgsmål om biopsiers tilstrækkelighed skal rettes til undersøgelsesholdet.

4. Ingen aktiv autoimmun sygdom eller ukontrolleret infektion
5. Normal knoglemarv, nyre-, leverfunktion
6. FEV1 ≥ 1,2L eller > 40 % prædiktiv
7. Ingen klinisk signifikant underliggende hjerte- eller lungesygdom.
8. Målbar (RECIST v1.1) stadium IIIA, IIIB eller IIIC sygdom pr. AJCC 8.

9. Patienter skal betragtes som uoperable eller inoperable. Patienter, der afslår operation for stadium III NSCLC, er også kvalificerede. Patienter med nodal recidiv efter operation for tidligt stadie af NSCLC er kvalificerede, hvis følgende kriterier er opfyldt:

   • Ingen forudgående systemisk terapi eller stråling for denne lungekræft
   • Forudgående operation med kurativ hensigt mindst 3 måneder før det nodale recidiv Bemærk: Patienter kan være medicinsk uegnede til operation (f.eks. på grund af generel anæstesirisiko), men forbliver i stand til kemoradioterapi. Kriteriet behøver således ikke nødvendigvis at udelukke alle patienter, der er medicinsk uegnede til operation.

10. Stadie III A/B/C sygdom (pr. AJCC 8) med minimum diagnostisk evaluering inden for 6 uger for at inkludere:

    • Anamnese/fysisk undersøgelse
    • Kontrastforstærket CT af brystet inklusive øvre abdomen (eller CT uden kontrast, hvis kontrast er medicinsk kontraindiceret)
    • MR af hjernen med kontrast (eller CT med kontrast, hvis MR er medicinsk kontraindiceret)
    • PET/CT kranium til lår Hvis pleuralvæske er synlig på CT-scanning, bør der foretages thoracentese for at udelukke malignitet, medmindre effusionen er for lille til at tape, i hvilket tilfælde patienten er kvalificeret.
11. Patienterne skal være mindst 4 uger fra en større operation og skal være fuldt restituerede.

12. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling (cyklus 1, dag 1); hvis der opnås gentagne laboratorier på eller før C1D1, skal de igen opfylde berettigelseskriterierne for at behandle:

    • ANC ≥ 1500 celler/μL
    • WBC-tal > 2500/ μ L
    • Lymfocyttal ≥ 500/μL
    • Blodpladeantal ≥ 100.000/μL
    • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium).
    • Total bilirubin ≤ 1,5 ⋅ øvre normalgrænse (ULN) med følgende undtagelse: Patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤ 3 ⋅ ULN, kan blive indskrevet.
    • AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 ⋅ ULN
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR og aPTT ≤ 1,5 ⋅ ULN
    • Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 ⋅ ULN eller kreatininclearance ≥ 45 ml/min på grundlag af Cockcroft-Gaults glomerulære filtrationshastighedestimering: [(140 - alder) ⋅ (vægt i kg) ⋅ (0,85 hvis kvinde)] / [72 (serum kreatinin i mg/dL)]
13. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
14. Negativ HIV-test ved screening
15. Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening

16. Positiv hepatitis B overfladeantistof (HBsAb) test ved screening eller negativ HBsAb ved screening ledsaget af en af ​​følgende:

    • Negativt totalt hepatitis B-kerneantistof (HBcAb)
    • Positiv total HBcAb-test efterfulgt af kvantitativ hepatitis B-virus (HBV) DNA < 500 IE/mL
    • HBV DNA-testen udføres kun for patienter, der har en negativ HBsAg-test, en negativ HBsAb-test og en positiv total HBcAb-test.
17. Negativ hepatitis C virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA test ved screening. HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.
18. Ikke-gravide og ikke-ammende. Virkningen af ​​atezolizumab og tiragolumab på fosteret er ukendt.

19. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention og aftale om at afstå fra at donere æg, som defineret nedenfor:

    • Kvinder skal forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 90 dage efter den sidste dosis af tiragolumab, 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab og 6 måneder efter den sidste dosis paclitaxel, pemetrexed, gemcitabin, carboplatin eller cisplatin. Kvinder skal afholde sig fra at donere æg i samme periode.
    • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen), og ikke er permanent infertil på grund af operation (dvs. fjernelse af æggestokke) æggeledere og/eller livmoder) eller en anden årsag som bestemt af investigator (f.eks. Müllerian agenesis). Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller regler.
    • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine anordninger af kobber.
    • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder. Hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer eller regler, vil lokalt anerkendte passende præventionsmetoder og information om pålideligheden af ​​abstinens blive beskrevet i den lokale Informed Consent Form.
    • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Patienter i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation > 1 år.

    Kvinder, der ønsker at blive gravide efter afbrydelse af undersøgelsesbehandling, bør søge råd om oocytkryokonservering inden påbegyndelse af undersøgelsesbehandling på grund af muligheden for irreversibel infertilitet på grund af behandling med carboplatin.

20. For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

    • Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal mænd, der ikke er kirurgisk sterile, forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden i 90 dage efter den sidste dosis tiragolumab og i 6 måneder efter den sidste dosis paclitaxel og/eller carboplatin. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.
    • Med en gravid kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden i 90 dage efter den sidste dosis tiragolumab og i 6 måneder efter den sidste dosis paclitaxel eller carboplatin for at undgå at udsætte embryonet.
    • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder. Hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer eller regler, vil lokalt anerkendte passende præventionsmetoder og information om pålideligheden af ​​abstinens blive beskrevet i den lokale Informed Consent Form.
    • Mandlige patienter skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til og med 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi Mænd, der ønsker at blive far til et barn efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, bør informeres om konservering af sæd før til behandling på grund af muligheden for irreversibel infertilitet som følge af kemoterapier anvendt i denne undersøgelse.
21. Patienter er i stand til at give informeret samtykke og/eller har et acceptabelt surrogat, der er i stand til at give samtykke på forsøgspersonens vegne.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv autoimmun sygdom.
2. Større end minimale, eksudative eller cytologisk positive pleurale effusioner.
3. Involverede kontralaterale hilar noder.
4. Mere end 10 % utilsigtet vægttab inden for den seneste måned.
5. Tidligere invasiv malignitet (undtagen ikke-melanomatøs hudkræft), medmindre sygdomsfri i mindst 3 år; ikke-invasive tilstande såsom carcinom in situ i brystet, lokaliseret prostatacancer eller skjoldbruskkirtelknolder, carcinom in situ i mundhulen eller livmoderhalsen er alle tilladte.
6. Forudgående systemisk kemoterapi til undersøgelsen af ​​cancer; Bemærk, at forudgående kemoterapi for en anden cancer er tilladt.
7. Forudgående strålebehandling til området af undersøgelsens cancer, der ville resultere i klinisk signifikant overlapning af stråleterapifelter.
8. Forudgående alvorlig infusionsreaktion på et monoklonalt antistof.
9. Betydelig historie med ukontrolleret hjertesygdom; dvs. ukontrolleret hypertension, ustabil angina, myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ukontrolleret kongestiv hjerteinsufficiens og kardiomyopati med nedsat ejektionsfraktion.

10. Akut bakteriel eller svampeinfektion, der kræver intravenøs antibiotika på registreringstidspunktet eller inden for 2 uger efter cyklus 1 dag 1.

    • Alvorlig aktiv infektion, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der efter investigatorens mening kan påvirke patientsikkerheden
    • Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
    • Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen
11. Kronisk obstruktiv lungesygdom, eksacerbation eller anden luftvejssygdom, der kræver hospitalsindlæggelse eller udelukker undersøgelsesterapi inden for 30 dage før registrering.
12. Leverinsufficiens, der resulterer i klinisk gulsot og/eller koagulationsdefekter.
13. Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) baseret på den nuværende CDC-definition; Bemærk, HIV-test er påkrævet for at komme ind i denne protokol på grund af det immunologiske grundlag for induktionsbehandling.
14. Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN).
15. Forud for allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation.
16. Graviditet, amning eller manglende evne eller vilje til at bruge medicinsk acceptable former for prævention, hvis graviditet er en risiko.
17. Enhver historie med allergisk reaktion over for paclitaxel eller andre taxaner eller over for carboplatin.
18. Ukontrolleret neuropati grad 2 eller højere uanset årsag.

19. Enhver godkendt eller ikke-godkendt kræftbehandling, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling, inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; dog er følgende tilladt:

    • Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler
    • Urtebehandling > 1 uge før cyklus 1, dag 1 (urtebehandling beregnet som kræftbehandling skal seponeres mindst 1 uge før cyklus 1, dag 1)

20. Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom.

    • Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerne antigen] antistoftest) er kvalificerede.
    • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
21. Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer.
22. Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.
23. Anamnese med aktiv autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barré sc syndrom, multithyroid sygdom, multithyroid syndrom, vaskulitis eller glomerulonefritis.
24. Patienter med en anamnese med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede.
25. Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede.

26. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    • Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer.
    • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA).
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alclometasondipropionat 0,05 %).
    • Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de sidste 6 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider).
27. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af brysttomografi (CT) scanning.
28. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer .
29. Aktiv tuberkulose.
30. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.

31. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen.

    o Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist→) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen.

32. Sygdom eller tilstand, der kan forstyrre en patients evne til at forstå, følge og/eller overholde undersøgelsesprocedurer.
33. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og IL-2) inden for 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

34. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor-TNF-α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling med følgende undtagelser:

    • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er berettiget til undersøgelsen, efter Medical Monitor-bekræftelse er opnået.
    • Patienter, som fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider mod ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
35. Tumorer med kendte EGFR-mutationer eller ALK-fusionspositive/mutationer. Tumorer behøver dog ikke at blive testet specifikt for disse ændringer for at være berettiget til forsøg.
36. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer procedurer.
37. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til interferon [IFN]-α eller interleukin [IL]-2) inden for 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før cyklus 1, dag 1.
38. Behandling med forsøgsmiddel inden for 42 dage før cyklus 1, dag 1 (eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst).
39. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid eller antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1.
40. Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes.
41. Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt.
42. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.

43. Positiv Epstein-Barr virus (EBV) viral capsid antigen immunoglobulin M (IgM) test ved screening.

    o En EBV-polymerasekædereaktion (PCR)-test bør udføres som klinisk indiceret for at screene for akut infektion eller formodet kronisk aktiv infektion. Patienter med en positiv EBV PCR-test er udelukket.

44. Historie om leptomeningeal sygdom.