Studio randomizzato di fase II di atezolizumab neoadiuvante e adiuvante con o senza tiragolumab in combinazione con chemioradioterapia per NSCLC in stadio III non resecabile

Criterio di inclusione:

1. Nuova diagnosi patologicamente provata di NSCLC in stadio IIIA/B/C (secondo AJCC 8).
2. Età almeno 18 anni.

3. Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo adatto SIA per la determinazione dello stato PD-L1 tramite test centralizzato e, indipendentemente, altri biomarcatori di studio correlati richiesti. La consegna del tessuto deve includere:

   UN. Un campione di tumore FFPE rappresentativo in un blocco di paraffina, insieme a un rapporto patologico associato, che verrà inviato al biorepository. I pazienti possono essere idonei nonostante non soddisfino questo requisito di tessuto aggiuntivo a discrezione del team di studio AFT. Se il tessuto tumorale archiviato non è disponibile o è ritenuto non idoneo per i test richiesti, il tessuto tumorale deve essere ottenuto da una biopsia eseguita durante lo screening. Le domande sull'adeguatezza della biopsia devono essere rivolte al team dello studio.

4. Nessuna malattia autoimmune attiva o infezione incontrollata
5. Midollo osseo normale, funzionalità renale ed epatica
6. FEV1 ≥ 1,2 L o > 40% predittivo
7. Nessuna malattia cardiaca o polmonare sottostante clinicamente significativa.
8. Malattia di stadio IIIA, IIIB o IIIC misurabile (RECIST v1.1) secondo AJCC 8.

9. I pazienti devono essere considerati non resecabili o inoperabili. Sono ammissibili anche i pazienti che rifiutano l'intervento chirurgico per NSCLC in stadio III. I pazienti con recidiva linfonodale dopo intervento chirurgico per NSCLC in stadio iniziale sono eleggibili se sono soddisfatti i seguenti criteri:

   • Nessuna precedente terapia sistemica o radioterapia per questo cancro ai polmoni
   • Precedente intervento chirurgico con intento curativo almeno 3 mesi prima della recidiva linfonodale Nota: i pazienti possono essere clinicamente non idonei per un intervento chirurgico (ad esempio, a causa del rischio di anestesia generale), ma rimangono idonei per la chemioradioterapia. Pertanto, il criterio non deve necessariamente escludere tutti i pazienti clinicamente non idonei all'intervento chirurgico.

10. Malattia di stadio III A/B/C (secondo AJCC 8) con valutazione diagnostica minima entro 6 settimane per includere:

    • Anamnesi/esame fisico
    • TC del torace con mezzo di contrasto inclusa la parte superiore dell'addome (o TC senza mezzo di contrasto se il contrasto è controindicato dal punto di vista medico)
    • RM del cervello con mezzo di contrasto (o TC con mezzo di contrasto se la RM è controindicata dal punto di vista medico)
    • PET/TAC dal cranio alla coscia Se il liquido pleurico è visibile alla TAC, deve essere eseguita la toracentesi per escludere la malignità a meno che il versamento non sia troppo piccolo per essere prelevato, nel qual caso il paziente è idoneo.
11. I pazienti devono essere ad almeno 4 settimane dall'intervento chirurgico maggiore e devono essere completamente guariti.

12. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio (Ciclo 1, Giorno 1); se i laboratori ripetuti vengono ottenuti durante o prima del C1D1, devono soddisfare nuovamente i criteri di idoneità al trattamento):

    • ANC ≥ 1500 cellule/μL
    • Conta leucocitaria > 2500/μL
    • Conta dei linfociti ≥ 500/μL
    • Conta piastrinica ≥ 100.000/μL
    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio).
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 ⋅ limite superiore della norma (ULN) con la seguente eccezione: possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 ⋅ ULN.
    • AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 ⋅ ULN
    • Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR e aPTT ≤ 1,5 ⋅ ULN
    • Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 ⋅ ULN o clearance della creatinina ≥ 45 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault: [(140 - età) ⋅ (peso in kg) ⋅ (0,85 se femmina)] / [72 ⋅ (creatinina sierica in mg/dL)]
13. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
14. Test HIV negativo allo screening
15. Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening

16. Test dell'anticorpo di superficie dell'epatite B positivo (HBsAb) allo screening o HBsAb negativo allo screening accompagnato da uno dei seguenti:

    • Anticorpo core dell'epatite B totale negativo (HBcAb)
    • Test HBcAb totale positivo seguito da DNA quantitativo del virus dell'epatite B (HBV) < 500 UI/mL
    • Il test HBV DNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBsAg negativo, un test HBsAb negativo e un test HBcAb totale positivo.
17. Test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test anticorpale HCV positivo seguito da un test dell'RNA dell'HCV negativo allo screening. Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.
18. Non incinta e non allattante. L'effetto di atezolizumab e tiragolumab sul feto non è noto.

19. Per le donne in età fertile: accordo a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o usare la contraccezione e accordo ad astenersi dal donare ovuli, come definito di seguito:

    • Le donne devono rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 90 giorni dopo l'ultima dose di tiragolumab, 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e 6 mesi dopo l'ultima dose di paclitaxel, pemetrexed, gemcitabina, carboplatino o cisplatino. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.
    • Una donna è considerata in età fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è permanentemente sterile a causa di un intervento chirurgico (ad es. rimozione delle ovaie , tube di Falloppio e/o utero) o un'altra causa determinata dallo sperimentatore (ad esempio, agenesia mulleriana). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per l'allineamento con le linee guida o le normative locali.
    • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame.
    • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, nel modulo di consenso informato locale saranno descritti metodi contraccettivi adeguati riconosciuti a livello locale e informazioni sull'affidabilità dell'astinenza.
    • Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti in età fertile sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi da mestruazioni > 1 anno.

    Le donne che desiderano iniziare una gravidanza dopo l'interruzione del trattamento in studio devono chiedere consiglio sulla crioconservazione degli ovociti prima dell'inizio del trattamento in studio a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta al trattamento con carboplatino.

20. Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un preservativo e accordo ad astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:

    • Con una partner femminile in età fertile, gli uomini che non sono chirurgicamente sterili devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento, per 90 giorni dopo l'ultimo dose di tiragolumab e per 6 mesi dopo la dose finale di paclitaxel e/o carboplatino. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
    • Con una partner donna incinta, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento per 90 giorni dopo l'ultima dose di tiragolumab e per 6 mesi dopo l'ultima dose di paclitaxel o carboplatino per evitare di esporre l'embrione.
    • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, nel modulo di consenso informato locale saranno descritti metodi contraccettivi adeguati riconosciuti a livello locale e informazioni sull'affidabilità dell'astinenza.
    • I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio. Gli uomini che desiderano avere un figlio dopo l'inizio del trattamento in studio devono essere informati riguardo alla conservazione dello sperma prima al trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile derivante dalle chemioterapie utilizzate in questo studio.
21. I pazienti sono in grado di dare il consenso informato e/o hanno un surrogato accettabile in grado di dare il consenso per conto del soggetto.

Criteri di esclusione:

1. Malattia autoimmune attiva.
2. Versamenti pleurici superiori a minimi, essudativi o citologicamente positivi.
3. Nodi ilari controlaterali coinvolti.
4. Più del 10% di perdita di peso non intenzionale nell'ultimo mese.
5. Precedenti tumori maligni invasivi (tranne il cancro della pelle non melanomatoso) a meno che non siano liberi da malattia da almeno 3 anni; Sono ammesse condizioni non invasive come carcinoma in situ della mammella, carcinoma prostatico localizzato o noduli tiroidei, carcinoma in situ del cavo orale o della cervice.
6. Precedente chemioterapia sistemica per il cancro in studio; si noti che è consentita una precedente chemioterapia per un tumore diverso.
7. - Precedente radioterapia nella regione del cancro in studio che comporterebbe una sovrapposizione clinicamente significativa dei campi di radioterapia.
8. Precedente grave reazione all'infusione a un anticorpo monoclonale.
9. Storia significativa di malattia cardiaca incontrollata; vale a dire, ipertensione incontrollata, angina instabile, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, insufficienza cardiaca congestizia incontrollata e cardiomiopatia con ridotta frazione di eiezione.

10. Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa al momento della registrazione o entro 2 settimane dal ciclo 1 giorno 1.

    • Infezione attiva grave, inclusa, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe influire sulla sicurezza del paziente
    • Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
    • I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio
11. Esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva o altra malattia respiratoria che richieda il ricovero in ospedale o che precluda la terapia in studio entro 30 giorni prima della registrazione.
12. Insufficienza epatica con conseguente ittero clinico e/o difetti della coagulazione.
13. Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) basata sull'attuale definizione CDC; nota, il test HIV è richiesto per l'ingresso in questo protocollo a causa della base immunologica per il trattamento di induzione.
14. Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN).
15. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
16. Gravidanza, allattamento o incapacità o riluttanza a utilizzare forme di contraccezione accettabili dal punto di vista medico se la gravidanza è a rischio.
17. Qualsiasi storia di reazione allergica al paclitaxel o ad altri taxani o al carboplatino.
18. Neuropatia incontrollata di grado 2 o superiore indipendentemente dalla causa.

19. Qualsiasi terapia antitumorale approvata o non approvata, inclusa la chemioterapia, la terapia ormonale o la radioterapia, entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; sono comunque consentiti:

    • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
    • Terapia a base di erbe > 1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1 (la terapia a base di erbe intesa come terapia antitumorale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1)

20. Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria.

    • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei.
    • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
21. Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti.
22. Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
23. Storia di malattia autoimmune attiva, incluso ma non limitato a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide, vasculite o glomerulonefrite.
24. Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
25. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei.

26. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari.
    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA).
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%).
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 6 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali).
27. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace.
28. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento .
29. Tubercolosi attiva.
30. Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.

31. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio.

    o I pazienti non devono ricevere un vaccino antinfluenzale vivo attenuato (ad es. FluMist→) nelle 4 settimane precedenti il ​​Ciclo 1, Giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio.

32. Malattia o condizione che può interferire con la capacità di un paziente di comprendere, seguire e/o conformarsi alle procedure dello studio.
33. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e IL-2) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.

34. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale-TNF-α) nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo che è stata ottenuta la conferma del Medical Monitor.
    • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
35. Tumori con mutazioni note di EGFR o positivi/mutazioni alla fusione ALK. Tuttavia, i tumori non devono essere testati specificamente per queste alterazioni per l'ammissibilità allo studio.
36. - Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, comprese le procedure terapeutiche con anticorpi anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT e anti-PD-L1.
37. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferone [IFN]-α o interleuchina [IL]-2) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale dei due è più breve) prima del Ciclo 1, Giorno 1.
38. Trattamento con agente sperimentale entro 42 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 (o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo).
39. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide o agenti anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1.
40. Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea).
41. È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad es. Fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.
42. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.

43. Test positivo per l'immunoglobulina M (IgM) dell'antigene del capside virale del virus di Epstein-Barr (EBV) allo screening.

    o Un test di reazione a catena della polimerasi EBV (PCR) deve essere eseguito come clinicamente indicato per lo screening di infezione acuta o sospetta infezione cronica attiva. Sono esclusi i pazienti con un test EBV PCR positivo.

44. Storia della malattia leptomeningea.