Gerandomiseerde fase II-studie van neoadjuvante en adjuvante atezolizumab met of zonder tiragolumab in combinatie met chemoradiotherapie voor inoperabel stadium III NSCLC

Inclusiecriteria:

1. Nieuw pathologisch bewezen diagnose van stadium IIIA/B/C (volgens AJCC 8) NSCLC
2. Leeftijd minimaal 18 jaar.

3. Beschikbaarheid van een representatief tumorspecimen dat geschikt is voor BEIDE bepaling van de PD-L1-status via gecentraliseerde tests en, onafhankelijk, andere vereiste correlatieve studiebiomarkers. Het indienen van weefsel moet het volgende bevatten:

   A. Een representatief FFPE-tumorspecimen in een paraffineblok, samen met een bijbehorend pathologierapport, dat naar de biorepository wordt gestuurd. Naar goeddunken van het AFT-studieteam kunnen patiënten in aanmerking komen ondanks dat ze niet aan deze aanvullende weefselvereiste voldoen. Als gearchiveerd tumorweefsel niet beschikbaar is of ongeschikt wordt bevonden voor de vereiste tests, moet tumorweefsel worden verkregen uit een biopsie die bij de screening is uitgevoerd. Vragen over geschiktheid van de biopsie moeten worden gericht aan het onderzoeksteam.

4. Geen actieve auto-immuunziekte of ongecontroleerde infectie
5. Normale beenmerg-, nier-, leverfunctie
6. FEV1 ≥ 1,2L of > 40% voorspellend
7. Geen klinisch significante onderliggende hart- of longziekte.
8. Meetbare (RECIST v1.1) stadium IIIA, IIIB of IIIC ziekte per AJCC 8.

9. Patiënten moeten als inoperabel of inoperabel worden beschouwd. Patiënten die een operatie voor stadium III NSCLC weigeren, komen ook in aanmerking. Patiënten met een nodaal recidief na een operatie voor NSCLC in een vroeg stadium komen in aanmerking als aan de volgende criteria wordt voldaan:

   • Geen eerdere systemische therapie of bestraling voor deze longkanker
   • Voorafgaande operatie met curatieve intentie ten minste 3 maanden voorafgaand aan het nodale recidief. Opmerking: Patiënten kunnen medisch ongeschikt zijn voor een operatie (bijvoorbeeld vanwege het risico op algemene anesthesie), maar blijven geschikt voor chemoradiotherapie. Het criterium hoeft dus niet noodzakelijkerwijs alle patiënten uit te sluiten die medisch ongeschikt zijn voor een operatie.

10. Stadium III A/B/C-ziekte (volgens AJCC 8) met minimale diagnostische evaluatie binnen 6 weken met inbegrip van:

    • Geschiedenis / lichamelijk onderzoek
    • Contrastversterkte CT van de borst inclusief bovenbuik (of CT zonder contrast als contrast medisch gecontra-indiceerd is)
    • MRI van de hersenen met contrast (of CT met contrast als MRI medisch gecontra-indiceerd is)
    • PET/CT schedel tot dij Als er pleuravocht zichtbaar is op de CT-scan, moet thoracentese worden uitgevoerd om maligniteit uit te sluiten, tenzij de effusie te klein is om af te tappen, in welk geval de patiënt in aanmerking komt.
11. Patiënten moeten ten minste 4 weken verwijderd zijn van een grote operatie en moeten volledig hersteld zijn.

12. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (cyclus 1, dag 1); als herhalingslabs worden verkregen op of voorafgaand aan C1D1, moeten ze opnieuw voldoen aan de geschiktheidscriteria om te behandelen):

    • ANC ≥ 1500 cellen/μL
    • WBC-tellingen > 2500/ μL
    • Aantal lymfocyten ≥ 500/μl
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μl
    • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen).
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 ⋅ bovengrens van normaal (ULN) met de volgende uitzondering: Patiënten met een bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel ≤ 3 ⋅ ULN hebben, kunnen worden ingeschreven.
    • AST, ALT en alkalische fosfatase ≤ 2,5 ⋅ ULN
    • Serumalbumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR en aPTT ≤ 1,5 ⋅ ULN
    • Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 ⋅ ULN of creatinineklaring ≥ 45 ml/min op basis van de schatting van de Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheid: [(140 - leeftijd) ⋅ (gewicht in kg) ⋅ (0,85 indien vrouwelijk)] / [72 ⋅ (serumcreatinine in mg/dL)]
13. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1.
14. Negatieve hiv-test bij screening
15. Negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening

16. Positieve hepatitis B-oppervlakte-antilichaamtest (HBsAb) bij screening of negatief HBsAb bij screening vergezeld van een van de volgende:

    • Negatief totaal hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb)
    • Positieve totale HBcAb-test gevolgd door kwantitatief hepatitis B-virus (HBV) DNA < 500 IE/ml
    • De HBV DNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een negatieve HBsAg-test, een negatieve HBsAb-test en een positieve totale HBcAb-test.
17. Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-RNA-test bij screening. De HCV RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest.
18. Niet-zwanger en niet-verpleegster. Het effect van atezolizumab en tiragolumab op de foetus is niet bekend.

19. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptie te gebruiken, en afspraak om af te zien van het doneren van eicellen, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Vrouwen moeten abstinent blijven (zich onthouden van heteroseksuele omgang) of anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 90 dagen na de laatste dosis tiragolumab, 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab en 6 maanden na de laatste dosis paclitaxel, pemetrexed, gemcitabine, carboplatine of cisplatine. Vrouwen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van eicellen.
    • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en niet permanent onvruchtbaar is als gevolg van een operatie (d.w.z. verwijdering van de eierstokken). eileiders en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals vastgesteld door de onderzoeker (bijv. Mülleriaanse agenesie). De definitie van vruchtbaar potentieel kan worden aangepast voor afstemming met lokale richtlijnen of voorschriften.
    • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes.
    • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen geschikte anticonceptiemethoden. Indien vereist door lokale richtlijnen of voorschriften, zullen lokaal erkende adequate anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding worden beschreven in het lokale Informed Consent-formulier.
    • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten bereid zijn om 2 methoden van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 6 maanden na de laatste dosis studiemedicatie. Patiënten in de vruchtbare leeftijd zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar menstrueel zijn geweest.

    Vrouwen die na stopzetting van de studiebehandeling zwanger willen worden, dienen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling advies in te winnen over cryopreservatie van oöcyten vanwege de mogelijkheid van onomkeerbare onvruchtbaarheid als gevolg van behandeling met carboplatine.

20. Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten mannen die niet chirurgisch steriel zijn, onthouding blijven of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode, gedurende 90 dagen na de laatste dosis tiragolumab, en gedurende 6 maanden na de laatste dosis paclitaxel en/of carboplatine. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren.
    • Bij een zwangere vrouwelijke partner moeten mannen gedurende de behandelingsperiode gedurende 90 dagen na de laatste dosis tiragolumab en gedurende 6 maanden na de laatste dosis paclitaxel of carboplatine abstinent blijven of een condoom gebruiken om blootstelling van het embryo te voorkomen.
    • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen geschikte anticonceptiemethoden. Indien vereist door lokale richtlijnen of voorschriften, zullen lokaal erkende adequate anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding worden beschreven in het lokale Informed Consent-formulier.
    • Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 6 maanden na de laatste dosis van de studietherapie. voor behandeling vanwege de mogelijkheid van onomkeerbare onvruchtbaarheid als gevolg van chemotherapieën die in deze studie zijn gebruikt.
21. Patiënten zijn in staat geïnformeerde toestemming te geven en/of hebben een aanvaardbare surrogaat die namens de patiënt toestemming kan geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Actieve auto-immuunziekte.
2. Meer dan minimale, exsudatieve of cytologisch positieve pleurale effusies.
3. Betrokken contralaterale hilaire knopen.
4. Meer dan 10% onbedoeld gewichtsverlies in de afgelopen maand.
5. Eerdere invasieve maligniteit (behalve niet-melanomateuze huidkanker), tenzij ziektevrij gedurende minimaal 3 jaar; niet-invasieve aandoeningen zoals carcinoom in situ van de borst, gelokaliseerde prostaatkanker of schildklierknobbeltjes, carcinoom in situ van de mondholte of baarmoederhals zijn allemaal toegestaan.
6. Eerdere systemische chemotherapie voor de studie kanker; merk op dat eerdere chemotherapie voor een andere vorm van kanker is toegestaan.
7. Voorafgaande radiotherapie aan het gebied van de onderzoekskanker die zou resulteren in een klinisch significante overlap van stralingstherapievelden.
8. Eerdere ernstige infusiereactie op een monoklonaal antilichaam.
9. Significante geschiedenis van ongecontroleerde hartziekte; d.w.z. ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerd congestief hartfalen en cardiomyopathie met verminderde ejectiefractie.

10. Acute bacteriële of schimmelinfectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn op het moment van registratie of binnen 2 weken na cyclus 1 dag 1.

    • Ernstige actieve infectie, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of een actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt kan beïnvloeden
    • Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
    • Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie
11. Exacerbatie van chronische obstructieve longziekte of andere luchtwegaandoening die ziekenhuisopname vereist of studietherapie uitsluit binnen 30 dagen vóór registratie.
12. Leverinsufficiëntie resulterend in klinische geelzucht en/of stollingsdefecten.
13. Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) op basis van de huidige CDC-definitie; let op, HIV-testen zijn vereist voor deelname aan dit protocol vanwege de immunologische basis voor inductiebehandeling.
14. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN).
15. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
16. Zwangerschap, borstvoeding, of onvermogen of onwil om medisch aanvaardbare vormen van anticonceptie te gebruiken als zwangerschap een risico vormt.
17. Elke voorgeschiedenis van allergische reacties op paclitaxel of andere taxanen, of op carboplatine.
18. Ongecontroleerde neuropathie graad 2 of hoger, ongeacht de oorzaak.

19. Elke goedgekeurde of niet-goedgekeurde antikankertherapie, inclusief chemotherapie, hormonale therapie of radiotherapie, binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; het volgende is echter toegestaan:

    • Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva
    • Kruidentherapie > 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (kruidentherapie bedoeld als antikankertherapie moet ten minste 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 worden stopgezet)

20. Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte.

    • Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking.
    • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
21. Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen.
22. Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven.
23. Geschiedenis van actieve auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Bell-verlamming, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, auto-immuunziekte van de schildklier, vasculitis of glomerulonefritis.
24. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen.
25. Patiënten met gereguleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen.

26. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    • Patiënten met psoriasis moeten bij aanvang een oogheelkundig onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten.
    • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken.
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. Hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, fluocinolon 0,01%, desonide 0,05%, alclometasondipropionaat 0,05%).
    • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 6 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden).
27. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.)
28. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven .
29. Actieve tuberculose.
30. Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek.

31. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek.

    o Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist→) krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek.

32. Ziekte of aandoening die het vermogen van een patiënt kan verstoren om onderzoeksprocedures te begrijpen, te volgen en/of na te leven.
33. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en IL-2) binnen 4 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

34. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor-TNF-α-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat bevestiging door Medical Monitor is verkregen.
    • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie.
35. Tumoren met bekende EGFR-mutaties of ALK-fusiepositief/mutaties. Tumoren hoeven echter niet specifiek op deze veranderingen te worden getest om in aanmerking te komen voor een proef.
36. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder procedures voor anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT en anti-PD-L1 therapeutische antilichamen.
37. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferon [IFN]-α of interleukine [IL]-2) binnen 4 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan cyclus 1, dag 1.
38. Behandeling met onderzoeksgeneesmiddel binnen 42 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke langer is).
39. Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide of middelen tegen tumornecrosefactor [anti-TNF]) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1.
40. Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden ingeschreven.
41. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) bij patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan.
42. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.

43. Positieve Epstein-Barr-virus (EBV) virale capside-antigeen immunoglobuline M (IgM) -test bij screening.

    o Een EBV-polymerasekettingreactie (PCR)-test moet worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd om te screenen op acute infectie of vermoedelijke chronische actieve infectie. Patiënten met een positieve EBV PCR-test zijn uitgesloten.

44. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte.