Essai randomisé de phase II sur l'atezolizumab néoadjuvant et adjuvant avec ou sans tiragolumab en association avec la chimioradiothérapie pour le CPNPC de stade III non résécable

Critère d'intégration:

1. Diagnostic nouvellement prouvé pathologiquement de stade IIIA/B/C (selon AJCC 8) NSCLC
2. Avoir au moins 18 ans.

3. Disponibilité d'un échantillon de tumeur représentatif qui convient à la fois à la détermination du statut PD-L1 via des tests centralisés et, indépendamment, à d'autres biomarqueurs d'étude corrélatifs requis. La soumission de tissus doit inclure :

   un. Un spécimen représentatif de tumeur FFPE dans un bloc de paraffine, accompagné d'un rapport de pathologie associé, qui sera envoyé au biodépôt. Les patients peuvent être éligibles même s'ils ne répondent pas à cette exigence supplémentaire en matière de tissus, à la discrétion de l'équipe d'étude AFT. Si le tissu tumoral d'archives n'est pas disponible ou s'il est déterminé qu'il ne convient pas aux tests requis, le tissu tumoral doit être obtenu à partir d'une biopsie effectuée lors du dépistage. Les questions sur l'adéquation de la biopsie doivent être adressées à l'équipe de l'étude.

4. Aucune maladie auto-immune active ou infection non contrôlée
5. Moelle osseuse, fonction rénale, hépatique normales
6. VEMS ≥ 1,2 L ou > 40 % prédictif
7. Aucune maladie cardiaque ou pulmonaire sous-jacente cliniquement significative.
8. Maladie mesurable (RECIST v1.1) de stade IIIA, IIIB ou IIIC selon AJCC 8.

9. Les patients doivent être considérés comme non résécables ou inopérables. Les patients qui refusent la chirurgie pour un NSCLC de stade III sont également éligibles. Les patients présentant une récidive ganglionnaire après une intervention chirurgicale pour un CBNPC à un stade précoce sont éligibles si les critères suivants sont remplis :

   • Aucun traitement systémique ou radiothérapie antérieur pour ce cancer du poumon
   • Chirurgie à visée curative antérieure au moins 3 mois avant la récidive ganglionnaire Ainsi, le critère ne doit pas nécessairement exclure tous les patients médicalement inaptes à la chirurgie.

10. Maladie de stade III A/B/C (selon AJCC 8) avec évaluation diagnostique minimale dans les 6 semaines pour inclure :

    • Anamnèse/examen physique
    • TDM avec contraste du thorax, y compris le haut de l'abdomen (ou TDM sans produit de contraste si le produit de contraste est médicalement contre-indiqué)
    • IRM du cerveau avec produit de contraste (ou scanner avec produit de contraste si l'IRM est médicalement contre-indiquée)
    • TEP/TDM du crâne à la cuisse Si du liquide pleural est visible sur la tomodensitométrie, une thoracentèse pour exclure une malignité doit être obtenue à moins que l'épanchement ne soit trop petit pour être tapoté, auquel cas le patient est éligible.
11. Les patients doivent être à au moins 4 semaines d'une intervention chirurgicale majeure et doivent être complètement rétablis.

12. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude (cycle 1, jour 1) ; si des laboratoires répétés sont obtenus le ou avant C1D1, ils doivent à nouveau répondre aux critères d'éligibilité pour traiter) :

    • NAN ≥ 1500 cellules/μL
    • Nombre de globules blancs > 2500/ μ L
    • Numération lymphocytaire ≥ 500/ μL
    • Numération plaquettaire ≥ 100 000/ μL
    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère).
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 ⋅ limite supérieure de la normale (LSN) à l'exception suivante : les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 ⋅ LSN peuvent être inscrits.
    • AST, ALT et Phosphatase alcaline ≤ 2,5 ⋅ LSN
    • Albumine sérique ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR et aPTT ≤ 1,5 ⋅ LSN
    • Pour les patients sous anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 ⋅ LSN ou clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min sur la base de l'estimation du débit de filtration glomérulaire Cockcroft-Gault : [(140 - âge) ⋅ (poids en kg) ⋅ (0,85 si femme)] / [72 ⋅ (créatinine sérique en mg/dL)]
13. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
14. Test VIH négatif au dépistage
15. Test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage

16. Test d'anticorps de surface de l'hépatite B (HBsAb) positif lors du dépistage, ou HBsAb négatif lors du dépistage accompagné de l'un des éléments suivants :

    • Anticorps anti-hépatite B total négatif (HBcAb)
    • Test HBcAb total positif suivi d'un test quantitatif d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) < 500 UI/mL
    • Le test ADN VHB sera effectué uniquement pour les patients qui ont un test HBsAg négatif, un test HBsAb négatif et un test HBcAb total positif.
17. Test négatif d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage, ou test positif d'anticorps contre le VHC suivi d'un test négatif d'ARN du VHC lors du dépistage. Le test d'ARN du VHC sera effectué uniquement pour les patients qui ont un test d'anticorps du VHC positif.
18. Non enceinte et non allaitante. L'effet de l'atezolizumab et du tiragolumab sur le fœtus n'est pas connu.

19. Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser une contraception, et accord de s'abstenir de donner des ovules, tel que défini ci-dessous :

    • Les femmes doivent rester abstinentes (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 90 jours après la dernière dose de tiragolumab, 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab, et 6 mois après la dernière dose de paclitaxel, pemetrexed, gemcitabine, carboplatine ou cisplatine. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période.
    • Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est postménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'est pas définitivement infertile en raison d'une intervention chirurgicale (c'est-à-dire l'ablation des ovaires , trompes de Fallope et/ou utérus) ou une autre cause déterminée par l'investigateur (par exemple, agénésie de Müller). La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour s'aligner sur les directives ou réglementations locales.
    • Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre.
    • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates. Si requis par les directives ou réglementations locales, les méthodes de contraception adéquates reconnues localement et les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local.
    • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les patientes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de menstruations > 1 an.

    Les femmes qui souhaitent devenir enceintes après l'arrêt du traitement de l'étude doivent demander conseil sur la cryoconservation des ovocytes avant le début du traitement de l'étude en raison de la possibilité d'une infertilité irréversible due au traitement par le carboplatine.

20. Pour les hommes : accord de s'abstenir (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser un préservatif, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

    • Avec une partenaire féminine en âge de procréer, les hommes qui ne sont pas stériles chirurgicalement doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement, pendant 90 jours après la dernière dose de tiragolumab, et pendant 6 mois après la dernière dose de paclitaxel et/ou de carboplatine. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
    • Avec une partenaire féminine enceinte, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement pendant 90 jours après la dernière dose de tiragolumab, et pendant 6 mois après la dernière dose de paclitaxel ou de carboplatine pour éviter d'exposer l'embryon.
    • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates. Si requis par les directives ou réglementations locales, les méthodes de contraception adéquates reconnues localement et les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local.
    • Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude Les hommes qui souhaitent concevoir un enfant après le début du traitement à l'étude doivent être informés de la conservation du sperme avant au traitement en raison de la possibilité d'infertilité irréversible résultant des chimiothérapies utilisées dans cette étude.
21. Les patients sont capables de donner un consentement éclairé et/ou ont un substitut acceptable capable de donner son consentement au nom du sujet.

Critère d'exclusion:

1. Maladie auto-immune active.
2. Épanchements pleuraux supérieurs à minimes, exsudatifs ou cytologiquement positifs.
3. Noeuds hilaires controlatéraux atteints.
4. Plus de 10 % de perte de poids involontaire au cours du dernier mois.
5. Antécédents de malignité invasive (à l'exception du cancer de la peau non mélanomateux) à moins qu'il n'y ait pas eu de maladie depuis au moins 3 ans ; les affections non invasives telles que le carcinome in situ du sein, le cancer localisé de la prostate ou les nodules thyroïdiens, le carcinome in situ de la cavité buccale ou du col de l'utérus sont tous autorisés.
6. Chimiothérapie systémique antérieure pour le cancer à l'étude ; notez qu'une chimiothérapie antérieure pour un cancer différent est permise.
7. Radiothérapie antérieure dans la région du cancer à l'étude qui entraînerait un chevauchement cliniquement significatif des champs de radiothérapie.
8. Antécédents de réaction sévère à la perfusion d'un anticorps monoclonal.
9. Antécédents importants de maladie cardiaque non contrôlée ; c'est-à-dire une hypertension non contrôlée, un angor instable, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, une insuffisance cardiaque congestive non contrôlée et une cardiomyopathie avec fraction d'éjection réduite.

10. Infection bactérienne ou fongique aiguë nécessitant des antibiotiques intraveineux au moment de l'inscription ou dans les 2 semaines suivant le cycle 1 jour 1.

    • Infection active grave, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave, ou toute infection active qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait avoir un impact sur la sécurité du patient
    • Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude
    • Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude
11. Exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique ou autre maladie respiratoire nécessitant une hospitalisation ou excluant le traitement de l'étude dans les 30 jours précédant l'inscription.
12. Insuffisance hépatique entraînant un ictère clinique et/ou des troubles de la coagulation.
13. Syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) basé sur la définition actuelle du CDC ; Remarque, le dépistage du VIH est requis pour l'entrée dans ce protocole en raison de la base immunologique pour le traitement d'induction.
14. Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN).
15. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
16. Grossesse, allaitement ou incapacité ou refus d'utiliser des formes de contraception médicalement acceptables si la grossesse présente un risque.
17. Tout antécédent de réaction allergique au paclitaxel ou à d'autres taxanes, ou au carboplatine.
18. Neuropathie non contrôlée de grade 2 ou plus, quelle qu'en soit la cause.

19. Toute thérapie anticancéreuse approuvée ou non approuvée, y compris la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou la radiothérapie, dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; cependant, les éléments suivants sont autorisés :

    • Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux
    • Phytothérapie > 1 semaine avant le cycle 1, jour 1 (la phytothérapie destinée à un traitement anticancéreux doit être interrompue au moins 1 semaine avant le cycle 1, jour 1)

20. Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite active virale, alcoolique ou autre ; cirrhose; foie gras; et une maladie héréditaire du foie.

    • Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles.
    • Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
21. Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants.
22. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.
23. Antécédents de maladie auto-immune active, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, la paralysie de Bell, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, la maladie thyroïdienne auto-immune, vascularite ou glomérulonéphrite.
24. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles.
25. Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles.

26. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

    • Les patients atteints de psoriasis doivent subir un examen ophtalmologique de base pour exclure les manifestations oculaires.
    • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA).
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance (par exemple, hydrocortisone 2,5 %, butyrate d'hydrocortisone 0,1 %, fluocinolone 0,01 %, désonide 0,05 %, dipropionate d'alclométasone 0,05 %).
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 6 derniers mois (ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A [PUVA], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ; stéroïdes à forte puissance ou oraux).
27. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM).
28. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le patient à haut risque de complications du traitement .
29. Tuberculose active.
30. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.

31. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude.

    o Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist→) dans les 4 semaines précédant le cycle 1, le jour 1 ou à tout moment pendant l'étude.

32. Maladie ou affection pouvant interférer avec la capacité d'un patient à comprendre, suivre et/ou se conformer aux procédures de l'étude.
33. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'IL-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.

34. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale - TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

    • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au contraste) sont éligibles pour l'étude après l'obtention de la confirmation du moniteur médical.
    • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
35. Tumeurs avec mutations EGFR connues ou fusion ALK positive/mutations. Cependant, les tumeurs n'ont pas besoin d'être testées spécifiquement pour ces altérations pour l'éligibilité à l'essai.
36. Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris les procédures d'anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT et anti-PD-L1.
37. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron [IFN]-α ou l'interleukine [IL]-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la plus courte) avant le cycle 1, jour 1.
38. Traitement avec un agent expérimental dans les 42 jours précédant le cycle 1, jour 1 (ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue).
39. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide ou des agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1.
40. Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits.
41. L'utilisation de corticostéroïdes et de minéralocorticoïdes inhalés (par exemple, la fludrocortisone) chez les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée.
42. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.

43. Test d'immunoglobuline M (IgM) de l'antigène de la capside virale du virus Epstein-Barr (EBV) positif lors du dépistage.

    o Un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) EBV doit être effectué selon les indications cliniques pour dépister une infection aiguë ou une suspicion d'infection chronique active. Les patients avec un test PCR EBV positif sont exclus.

44. Antécédents de maladie leptoméningée.