Randomisierte Phase-II-Studie mit neoadjuvantem und adjuvantem Atezolizumab mit oder ohne Tiragolumab in Verbindung mit Radiochemotherapie bei inoperablem NSCLC im Stadium III

Einschlusskriterien:

1. Neu pathologisch bestätigte Diagnose von NSCLC im Stadium IIIA/B/C (gemäß AJCC 8).
2. Alter mindestens 18 Jahre.

3. Verfügbarkeit einer repräsentativen Tumorprobe, die sowohl für die Bestimmung des PD-L1-Status durch zentralisierte Tests als auch unabhängig für andere erforderliche korrelative Studienbiomarker geeignet ist. Die Gewebeeinreichung muss enthalten:

   A. Eine repräsentative FFPE-Tumorprobe in einem Paraffinblock zusammen mit einem zugehörigen Pathologiebericht, der an das Biorepository gesendet wird. Patienten können nach Ermessen des AFT-Studienteams berechtigt sein, obwohl sie diese zusätzlichen Gewebeanforderungen nicht erfüllen. Wenn archiviertes Tumorgewebe nicht verfügbar ist oder sich für die erforderlichen Tests als ungeeignet herausstellt, muss Tumorgewebe aus einer beim Screening durchgeführten Biopsie entnommen werden. Fragen zur Angemessenheit der Biopsie sollten an das Studienteam gerichtet werden.

4. Keine aktive Autoimmunerkrankung oder unkontrollierte Infektion
5. Normale Knochenmark-, Nieren-, Leberfunktion
6. FEV1 ≥ 1,2 l oder > 40 % prädiktiv
7. Keine klinisch signifikante zugrunde liegende Herz- oder Lungenerkrankung.
8. Messbare (RECIST v1.1) Erkrankung im Stadium IIIA, IIIB oder IIIC gemäß AJCC 8.

9. Die Patienten müssen als nicht resezierbar oder inoperabel angesehen werden. Patienten, die eine Operation bei NSCLC im Stadium III ablehnen, sind ebenfalls förderfähig. Patienten mit nodalem Rezidiv nach einer NSCLC-Operation im Frühstadium sind förderfähig, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

   • Keine vorherige systemische Therapie oder Bestrahlung für diesen Lungenkrebs
   • Vorherige Operation mit kurativer Absicht mindestens 3 Monate vor dem Lymphknotenrezidiv Hinweis: Patienten können aus medizinischer Sicht nicht für eine Operation geeignet sein (z. B. aufgrund des Risikos einer Vollnarkose), bleiben jedoch für eine Radiochemotherapie geeignet. Das Kriterium muss also nicht notwendigerweise alle Patienten ausschließen, die medizinisch nicht für eine Operation geeignet sind.

10. Krankheit im Stadium III A/B/C (gemäß AJCC 8) mit diagnostischer Mindestbewertung innerhalb von 6 Wochen, um Folgendes einzuschließen:

    • Anamnese/Körperliche Untersuchung
    • Kontrastmittel-CT des Thorax inkl. Oberbauch (bzw. CT ohne Kontrastmittel bei Kontrastmittelkontraindikation)
    • MRT des Gehirns mit Kontrastmittel (oder CT mit Kontrastmittel, wenn MRT medizinisch kontraindiziert ist)
    • PET/CT vom Schädel bis zum Oberschenkel Wenn Pleuraflüssigkeit auf dem CT-Scan sichtbar ist, sollte eine Thorakozentese zum Ausschluss einer Malignität durchgeführt werden, es sei denn, der Erguss ist zu klein, um eine Punktion durchzuführen, in diesem Fall ist der Patient geeignet.
11. Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen von einer größeren Operation entfernt und vollständig genesen sein.

12. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1) erhalten wurden; Wenn Wiederholungslabore an oder vor C1D1 erhalten werden, müssen sie die Zulassungskriterien für die Behandlung erneut erfüllen):

    • ANC ≥ 1500 Zellen/μl
    • Leukozytenzahlen > 2500/μl
    • Lymphozytenzahl ≥ 500/μl
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl
    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen).
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ⋅ Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 ⋅ ULN aufweisen, können aufgenommen werden.
    • AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 ⋅ ULN
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Für Patienten ohne therapeutische Antikoagulation: INR und aPTT ≤ 1,5 ⋅ ULN
    • Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime
    • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 ⋅ ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min auf Grundlage der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault: [(140 – Alter) ⋅ (Gewicht in kg) ⋅ (0,85 bei Frauen)] / [72 ⋅ (Serumkreatinin in mg/dL)]
13. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
14. Negativer HIV-Test beim Screening
15. Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening

16. Positiver Hepatitis-B-Oberflächenantikörpertest (HBsAb) beim Screening oder negativer HBsAb beim Screening, begleitet von einem der folgenden:

    • Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)
    • Positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von quantitativer Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA < 500 IE/ml
    • Der HBV-DNA-Test wird nur bei Patienten mit negativem HBsAg-Test, negativem HBsAb-Test und positivem Gesamt-HBcAb-Test durchgeführt.
17. Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten mit positivem HCV-Antikörpertest durchgeführt.
18. Nicht schwanger und nicht stillend. Die Wirkung von Atezolizumab und Tiragolumab auf den Fötus ist nicht bekannt.

19. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmitteln und Zustimmung zum Verzicht auf Eizellspenden, wie nachstehend definiert:

    • Frauen müssen abstinent bleiben (auf heterosexuellen Verkehr verzichten) oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 90 Tage nach der letzten Dosis von Tiragolumab, 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab und 6 anwenden Monate nach der letzten Dosis von Paclitaxel, Pemetrexed, Gemcitabin, Carboplatin oder Cisplatin. Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden.
    • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und aufgrund einer Operation (d. h. Entfernung der Eierstöcke) nicht dauerhaft unfruchtbar ist , Eileiter und/oder Uterus) oder eine andere vom Untersucher festgelegte Ursache (z. B. Müller-Agenesie). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Angleichung an lokale Richtlinien oder Vorschriften angepasst werden.
    • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.
    • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden. Falls gemäß den lokalen Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte angemessene Verhütungsmethoden und Informationen über die Zuverlässigkeit der Abstinenz in der lokalen Einwilligungserklärung beschrieben.
    • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Patientinnen im gebärfähigen Alter sind Patientinnen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr haben.

    Frauen, die nach Absetzen der Studienbehandlung schwanger werden möchten, sollten sich vor Beginn der Studienbehandlung bezüglich der Kryokonservierung von Eizellen beraten lassen, da die Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit aufgrund der Behandlung mit Carboplatin besteht.

20. Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Verwendung eines Kondoms und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspenden, wie im Folgenden definiert:

    • Mit einer gebärfähigen Partnerin müssen Männer, die nicht operativ steril sind, abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen eine Misserfolgsrate von < 1% pro Jahr während des Behandlungszeitraums für 90 Tage nach dem Ende ergeben Dosis von Tiragolumab und für 6 Monate nach der letzten Dosis von Paclitaxel und/oder Carboplatin. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
    • Bei einer schwangeren Partnerin müssen Männer während des Behandlungszeitraums für 90 Tage nach der letzten Dosis von Tiragolumab und für 6 Monate nach der letzten Dosis von Paclitaxel oder Carboplatin abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden.
    • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden. Falls gemäß den lokalen Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte angemessene Verhütungsmethoden und Informationen über die Zuverlässigkeit der Abstinenz in der lokalen Einwilligungserklärung beschrieben.
    • Männliche Patienten müssen damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit aufgrund der in dieser Studie verwendeten Chemotherapien nicht behandelt werden.
21. Patienten sind in der Lage, ihre Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen und/oder haben einen akzeptablen Stellvertreter, der in der Lage ist, im Namen des Probanden ihre Einwilligung zu erteilen.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Autoimmunerkrankung.
2. Größer als minimale, exsudative oder zytologisch positive Pleuraergüsse.
3. Beteiligte kontralaterale Hilusknoten.
4. Mehr als 10 % unbeabsichtigter Gewichtsverlust innerhalb des letzten Monats.
5. Frühere invasive Malignität (außer nicht-melanomatösem Hautkrebs), es sei denn, die Erkrankung war mindestens 3 Jahre lang krankheitsfrei; Nicht-invasive Zustände wie Carcinoma in situ der Brust, lokalisierter Prostatakrebs oder Schilddrüsenknoten, Carcinoma in situ der Mundhöhle oder des Gebärmutterhalses sind alle zulässig.
6. Vorherige systemische Chemotherapie für den Studienkrebs; Beachten Sie, dass eine vorherige Chemotherapie für einen anderen Krebs zulässig ist.
7. Vorherige Strahlentherapie in der Region des Studienkrebses, die zu einer klinisch signifikanten Überlappung der Strahlentherapiefelder führen würde.
8. Frühere schwere Infusionsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
9. Signifikante Vorgeschichte einer unkontrollierten Herzerkrankung; d.h. unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, unkontrollierte dekompensierte Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie mit verminderter Ejektionsfraktion.

10. Akute bakterielle oder Pilzinfektion, die intravenöse Antibiotika zum Zeitpunkt der Registrierung oder innerhalb von 2 Wochen nach Zyklus 1 Tag 1 erfordert.

    • Schwere aktive Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung, oder jede aktive Infektion, die nach Meinung des Prüfarztes die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte
    • Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
    • Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet
11. Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder einer anderen Atemwegserkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder die Studientherapie innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung ausschließt.
12. Leberinsuffizienz, die zu klinischer Gelbsucht und/oder Gerinnungsstörungen führt.
13. Erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) basierend auf der aktuellen CDC-Definition; Beachten Sie, dass für die Aufnahme in dieses Protokoll aufgrund der immunologischen Grundlage für die Induktionsbehandlung ein HIV-Test erforderlich ist.
14. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN).
15. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
16. Schwangerschaft, Stillzeit oder Unfähigkeit oder Unwilligkeit, medizinisch akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, wenn eine Schwangerschaft ein Risiko darstellt.
17. Jegliche allergische Reaktion auf Paclitaxel oder andere Taxane oder auf Carboplatin in der Vorgeschichte.
18. Unkontrollierte Neuropathie Grad 2 oder höher, unabhängig von der Ursache.

19. Jede zugelassene oder nicht zugelassene Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie, innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; Folgendes ist jedoch erlaubt:

    • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
    • Kräutertherapie > 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 (Kräutertherapie als Antikrebstherapie muss mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 abgesetzt werden)

20. Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung.

    • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt.
    • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
21. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper.
22. Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
23. Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, autoimmune Schilddrüsenerkrankung, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.
24. Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein.
25. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulintherapie können in Frage kommen.

26. Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen.
    • Der Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken.
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Alclometasondipropionat 0,05 %).
    • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 6 Monate (keine Notwendigkeit von Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren; hochpotente oder orale Steroide).
27. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs.
28. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können .
29. Aktive Tuberkulose.
30. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.

31. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird.

    o Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist→) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten.

32. Krankheit oder Zustand, der die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigen kann, die Studienverfahren zu verstehen, zu befolgen und/oder einzuhalten.
33. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.

34. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit für systemische immunsuppressive Medikation während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

    • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Bestätigung des medizinischen Monitors eingeholt wurde.
    • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
35. Tumore mit bekannten EGFR-Mutationen oder ALK-Fusions-positiven/Mutationen. Tumore müssen jedoch nicht speziell auf diese Veränderungen getestet werden, um für die Studie geeignet zu sein.
36. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immuncheckpoint-Blockadetherapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-TIGIT- und Anti-PD-L1-Antikörperverfahren.
37. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-α oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der Arzneimittelelimination des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1, Tag 1.
38. Behandlung mit dem Prüfpräparat innerhalb von 42 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 (oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
39. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid oder Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1.
40. Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden.
41. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt.
42. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.

43. Positiver Test auf Epstein-Barr-Virus (EBV) virales Capsid-Antigen-Immunglobulin M (IgM) beim Screening.

    o Je nach klinischer Indikation sollte ein EBV-Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) durchgeführt werden, um auf eine akute Infektion oder einen Verdacht auf eine chronisch aktive Infektion hinzuweisen. Patienten mit positivem EBV-PCR-Test sind ausgeschlossen.

44. Geschichte der leptomeningealen Krankheit.