Randomizovaná studie fáze II s neoadjuvantním a adjuvantním atezolizumabem s tiragolumabem nebo bez tiragolumabu ve spojení s chemoradioterapií u neresekabilního NSCLC stadia III

Kritéria pro zařazení:

1. Nově patologicky prokázaná diagnóza stadia IIIA/B/C (na AJCC 8) NSCLC
2. Věk minimálně 18 let.

3. Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru, který je vhodný pro JAK stanovení stavu PD-L1 prostřednictvím centralizovaného testování a nezávisle na dalších požadovaných biomarkerech korelativní studie. Předložení tkáně musí obsahovat:

   A. Reprezentativní vzorek nádoru FFPE v parafínovém bloku spolu s přidruženou patologickou zprávou, která bude odeslána do bioúložiště. Pacienti mohou být způsobilí, přestože nesplňují tento další požadavek na tkáň podle uvážení studijního týmu AFT. Pokud archivní nádorová tkáň není k dispozici nebo se zjistí, že není vhodná pro požadované testování, musí být nádorová tkáň získána z biopsie provedené při screeningu. Otázky týkající se adekvátnosti biopsie by měly být směrovány na studijní tým.

4. Žádné aktivní autoimunitní onemocnění nebo nekontrolovaná infekce
5. Normální funkce kostní dřeně, ledvin, jater
6. FEV1 ≥ 1,2 l nebo > 40 % prediktivní
7. Žádné klinicky významné základní onemocnění srdce nebo plic.
8. Měřitelné (RECIST v1.1) stadium IIIA, IIIB nebo IIIC onemocnění na AJCC 8.

9. Pacienti musí být považováni za neresekovatelné nebo inoperabilní. Pacienti, kteří odmítnou operaci pro stadium III NSCLC, jsou také způsobilí. Pacienti s recidivou uzlin po operaci pro časné stadium NSCLC jsou způsobilí, pokud jsou splněna následující kritéria:

   • Žádná předchozí systémová terapie nebo ozařování této rakoviny plic
   • Předchozí operace s léčebným záměrem alespoň 3 měsíce před recidivou uzlin Poznámka: Pacienti mohou být zdravotně nezpůsobilí k operaci (např. kvůli riziku celkové anestezie), ale zůstávají způsobilí pro chemoradioterapii. Kritérium tedy nemusí nutně vylučovat všechny pacienty, kteří jsou zdravotně nezpůsobilí k operaci.

10. Stádium III A/B/C onemocnění (na AJCC 8) s minimálním diagnostickým hodnocením do 6 týdnů, které zahrnuje:

    • Anamnéza/fyzické vyšetření
    • Kontrastní CT hrudníku včetně horní části břicha (nebo CT bez kontrastu, pokud je kontrast z lékařského hlediska kontraindikován)
    • MRI mozku s kontrastem (nebo CT s kontrastem, pokud je MRI z lékařského hlediska kontraindikováno)
    • PET/CT od lebky po stehno Pokud je na CT vyšetření viditelná pleurální tekutina, měla by být provedena torakocentéza k vyloučení malignity, pokud není výpotek příliš malý na to, aby se dal poklepat, v takovém případě je pacient vhodný.
11. Pacienti musí být alespoň 4 týdny po velké operaci a musí se plně zotavit.

12. Adekvátní hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první léčbou ve studii (1. cyklus, 1. den); pokud jsou opakované laboratoře získány na nebo před C1D1, musí znovu splňovat kritéria způsobilosti k léčbě):

    • ANC ≥ 1500 buněk/μl
    • Počet bílých krvinek > 2500/μl
    • Počet lymfocytů ≥ 500/μl
    • Počet krevních destiček ≥ 100 000/μl
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (pro splnění tohoto kritéria lze pacientům podat transfuzi).
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 ⋅ horní hranice normálu (ULN) s následující výjimkou: Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 ⋅ ULN.
    • AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 ⋅ ULN
    • Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
    • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR a aPTT ≤ 1,5 ⋅ ULN
    • Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 ⋅ ULN nebo clearance kreatininu ≥ 45 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace: [(140 - věk) ⋅ (hmotnost v kg) ⋅ (0,85 u žen)⋅] / [72 (sérový kreatinin v mg/dl)]
13. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
14. Negativní HIV test při screeningu
15. Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu

16. Pozitivní test na povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBsAb) při screeningu nebo negativní HBsAb při screeningu doprovázený jedním z následujících:

    • Negativní celková jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBcAb)
    • Pozitivní celkový test HBcAb následovaný kvantitativní DNA viru hepatitidy B (HBV) < 500 IU/ml
    • Test HBV DNA bude proveden pouze u pacientů s negativním HBsAg testem, negativním HBsAb testem a pozitivním celkovým HBcAb testem.
17. Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky.
18. Netěhotná a nekojící. Účinek atezolizumabu a tiragolumabu na plod není znám.

19. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo užívat antikoncepci a souhlas zdržet se darování vajíček, jak je definováno níže:

    • Ženy musí zůstat abstinující (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu, 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a 6 měsíců po poslední dávce paklitaxelu, pemetrexedu, gemcitabinu, karboplatiny nebo cisplatiny. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.
    • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a není trvale neplodná v důsledku chirurgického zákroku (tj. odstranění vaječníků vejcovody a/nebo děloha) nebo jinou příčinu, kterou určí zkoušející (např. Müllerova ageneze). Definice reprodukčního potenciálu může být upravena tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo předpisy.
    • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
    • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou místně uznávané adekvátní metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.
    • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Pacientky ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo u nich nebyla menstruace delší než 1 rok.

    Ženy, které by chtěly otěhotnět po ukončení studijní léčby, by se měly před zahájením studijní léčby poradit o kryokonzervaci oocytů kvůli možnosti nevratné neplodnosti v důsledku léčby karboplatinou.

20. Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat kondom a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

    • S partnerkou ve fertilním věku musí muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní, zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, které společně vedou k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období, po dobu 90 dnů po posledním dávku tiragolumabu a po dobu 6 měsíců po poslední dávce paklitaxelu a/nebo karboplatiny. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.
    • S těhotnou partnerkou musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom během léčebného období po dobu 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu a po dobu 6 měsíců po poslední dávce paklitaxelu nebo karboplatiny, aby se zabránilo expozici embrya.
    • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou místně uznávané adekvátní metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.
    • Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou hodnocené terapie až do 6 měsíců po poslední dávce studijní terapie Muži, kteří by chtěli po zahájení studijní léčby zplodit dítě, by měli být poučeni o konzervaci spermatu před k léčbě kvůli možnosti nevratné neplodnosti v důsledku chemoterapie použité v této studii.
21. Pacienti jsou schopni poskytnout informovaný souhlas a/nebo mají přijatelného zástupce schopného udělit souhlas jménem subjektu.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní autoimunitní onemocnění.
2. Větší než minimální, exsudativní nebo cytologicky pozitivní pleurální výpotky.
3. Postižené kontralaterální hilové uzliny.
4. Více než 10% neúmyslný úbytek hmotnosti za poslední měsíc.
5. Předchozí invazivní malignita (kromě nemelanomatózní rakoviny kůže), pokud není onemocnění po dobu minimálně 3 let; jsou přípustné neinvazivní stavy, jako je karcinom prsu in situ, lokalizovaný karcinom prostaty nebo uzliny štítné žlázy, karcinom in situ dutiny ústní nebo děložního čípku.
6. Předchozí systémová chemoterapie pro studovanou rakovinu; všimněte si, že předchozí chemoterapie pro jinou rakovinu je přípustná.
7. Předcházející radioterapie v oblasti studované rakoviny, která by vedla ke klinicky významnému překrývání oborů radiační terapie.
8. Předchozí závažná infuzní reakce na monoklonální protilátku.
9. Významná anamnéza nekontrolovaného srdečního onemocnění; tj. nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nekontrolované městnavé srdeční selhání a kardiomyopatie se sníženou ejekční frakcí.

10. Akutní bakteriální nebo plísňová infekce vyžadující nitrožilní antibiotika v době registrace nebo do 2 týdnů od cyklu 1 den 1.

    • Závažná aktivní infekce, včetně mimo jiné hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie nebo jakékoli aktivní infekce, která by podle názoru zkoušejícího mohla ovlivnit bezpečnost pacienta
    • Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby
    • Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).
11. Exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci nebo jiné respirační onemocnění vyžadující hospitalizaci nebo vylučující studijní terapii do 30 dnů před registrací.
12. Jaterní insuficience vedoucí ke klinické žloutence a/nebo poruchám koagulace.
13. syndrom získaného selhání imunity (AIDS) na základě současné definice CDC; Poznámka: Pro vstup do tohoto protokolu je vyžadováno testování na HIV kvůli imunologickému základu pro indukční léčbu.
14. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN).
15. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
16. Těhotenství, kojení nebo neschopnost či neochota používat lékařsky přijatelné formy antikoncepce, pokud je těhotenství rizikové.
17. Jakákoli alergická reakce na paklitaxel nebo jiné taxany nebo na karboplatinu v anamnéze.
18. Nekontrolovaná neuropatie stupně 2 nebo vyšší bez ohledu na příčinu.

19. Jakákoli schválená nebo neschválená protinádorová terapie, včetně chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie, během 3 týdnů před zahájením studijní léčby; jsou však povoleny následující:

    • Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
    • Bylinná terapie > 1 týden před 1. cyklem, 1. den (bylinná terapie určená jako protinádorová léčba musí být přerušena alespoň 1 týden před 1. cyklem, 1. den)

20. Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater.

    • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky anti-HBc [protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí.
    • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
21. Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky.
22. Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy.
23. Anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida.
24. Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
25. Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu.

26. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

    • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření, aby se vyloučily oční projevy.
    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % tělesného povrchu (BSA).
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze topické steroidy s nízkou účinností (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometason dipropionát 0,05 %).
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 6 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy).
27. Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, pneumonitida (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitida, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie hrudníku (CT).
28. Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby .
29. Aktivní tuberkulóza.
30. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před 1. cyklem, 1. den nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.

31. Podávání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo předpokládaným, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína.

    o Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist→) během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo kdykoli během studie.

32. Onemocnění nebo stav, který může narušit schopnost pacienta porozumět, dodržovat a/nebo dodržovat postupy studie.
33. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a IL-2) během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.

34. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na uvedené, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a látky protinádorového nekrotizujícího faktoru-TNF-α) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo před očekáváním potřeby systémová imunosupresiva během studijní léčby s následujícími výjimkami:

    • Pacienti, kteří dostali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po obdržení potvrzení Medical Monitor.
    • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.
35. Nádory se známými mutacemi EGFR nebo pozitivními/mutacemi na fúzi ALK. Nádory však nemusí být testovány speciálně na tyto změny, aby byly způsobilé ke zkoušce.
36. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně postupů terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT a anti-PD-L1.
37. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferon [IFN]-α nebo interleukin [IL]-2) během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva (podle toho, co je kratší) před cyklem 1, den 1.
38. Léčba zkoumanou látkou během 42 dnů před cyklem 1, dnem 1 (nebo během 5 poločasů zkoušeného přípravku, podle toho, co je delší).
39. Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu nebo látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1.
40. Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost).
41. Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno.
42. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.

43. Pozitivní test virového kapsidového imunoglobulinu M (IgM) viru Epstein-Barrové (EBV) při screeningu.

    o Test EBV polymerázové řetězové reakce (PCR) by měl být proveden podle klinické indikace ke screeningu akutní infekce nebo podezření na chronickou aktivní infekci. Pacienti s pozitivním EBV PCR testem jsou vyloučeni.

44. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze.