NASH 患者における CM-101 - SPLASH 研究

包含基準:

• -治療開始前の18か月以内、および/またはスクリーニング期間中に得られた肝硬変を伴わない脂肪性肝炎および線維症の組織学的確認：

  a.各構成要素（脂肪症、バルーニング変性および小葉炎症）について少なくとも１のスコアを有するＮＡＳ≧４、および ｂ． -NASH CRNスコアリングスケールで定義された肝線維症ステージF1c、2または3。 F1c 被験者患者は次のいずれかでなければなりません: PRO-C3 >14 ng/ml または トランジェントエラストグラフィーで測定された >8.0 kPa の肝硬直値

• -スクリーニング手順の一部として、または無作為化前の12週間以内に実行されたMRI由来のプロトン密度脂肪分画（PDFF）で10パーセント（％）以上の脂肪症が存在する患者
• 7-12kPaの肝硬直値でのスクリーニング期間中に実施されるトランジェントエラストグラフィによる生検時からの疾患状態の確認。

• 以下の危険因子が1つ以上存在する患者:

  1. 肥満 (BMI ≥30 kg/m2)、
  2. 2013年米国糖尿病協会の基準に従って診断された2型糖尿病、
  3. 2017 年 AHA 高血圧ガイドラインによる HTN、
  4. ALT＞1.5×正常上限（ULN）
• 体格指数 (BMI) が 25 ～ 45 kg/m² で安定している患者。 研究に参加する前に、体重が安定している必要があります（つまり、少なくとも12週間で5％以上変化しない）。
• -慢性投薬を受けている患者は、ランダム化の前に12週間以上安定したレジメンでなければならず、研究期間中は安定した投薬レジメンを維持しようとする必要があります。

• 患者は、スクリーニング時に次の検査パラメータを持っている必要があります。

  1. 総ビリルビン < 1.5 mg/dL (26 micromol/L)
  2. AST < 5 x ULN
  3. INR < 1.3
  4. -Cockcroft Gault式によって計算されたクレアチニンクリアランス≥60 mL / min;
  5. 正常範囲のアルファフェトプロテイン（すなわち <20 ng/mL)。 -通常よりも大きい場合、患者は無作為化の12週間前に肝細胞癌の陰性超音波検査を必要とします
• 出産の可能性のある女性は、承認された避妊法を使用することに同意する必要があります (例: 経口、経皮パッチ、埋め込み型避妊具、子宮内避妊具、横隔膜、コンドーム、禁欲または外科的無菌性）を無作為化前に、および研究参加期間から研究薬の最終投与後60日まで。 女性患者が妊娠していないことの確認は、スクリーニング中に得られた血清β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）妊娠検査結果が陰性であることによって確立されなければなりません。 文書化された閉経後または不妊手術を受けた女性には、妊娠検査は必要ありません。
• 男性患者は、避妊のバリア法（殺精子剤ゼリー、泡座薬、またはフィルムを使用したコンドーム、殺精子剤を使用した横隔膜、または男性用コンドームと殺精子剤を使用した横隔膜）を使用することに同意する必要があります。治験薬の。
• -書面によるインフォームドコンセントフォーム（ICF）を理解して署名し、治験責任医師とコミュニケーションを取り、プロトコル要件を理解して遵守できる患者。

除外基準:

• -肥満外科手術または肥満治療装置の挿入の病歴/手術歴のある患者、またはそのような介入が計画されている患者;
• 減量薬を服用している患者;
• -アミオダロン、コルチコステロイド、エストロゲン、メトトレキサート、テトラサイクリン、または脂肪肝を引き起こすことが知られている他の薬物に続発する薬物誘発性脂肪性肝炎の証拠;
• -組織学または関連する医学的合併症および検査パラメータによって決定される肝硬変（代償性または非代償性）の病歴または存在;
• 末期肝疾患 (MELD) スコア > 12 のモデル。
• 肝移植の履歴、または肝移植の現在の評価または待機リストへの配置;

• 異常な臨床検査値:

  1. 男性でヘモグロビン < 12.0 g/dL、女性で < 11.0 g/dL
  2. 血小板数 < 140,000/mm3
  3. 総白血球 (WBC) < 3,000 細胞/mm3
  4. 絶対好中球数 (ANC) < 1,500 細胞/mm3
  5. 血清アルブミン < 3.5 g/dL
• フレデリシア補正式（QTcF）によって補正された500ミリ秒を超えるQT間隔の延長、または臨床的に重大な不整脈の病歴を示す心電図のスクリーニング

• 以下を含む他の慢性肝疾患の病歴：

  1. アルコール性肝疾患
  2. B型肝炎表面抗原（HBsAg）の存在によって定義されるB型肝炎
  3. C型肝炎ウイルス抗体（HCV-Ab）の存在によって定義されるC型肝炎
  4. 十分に文書化された自己免疫性肝炎の病歴または証拠（すなわち、 特定の自己抗体、高ガンマグロブリン血症、一貫した組織学的変化)
  5. -原発性胆汁性胆管炎（PBC）の病歴または証拠
  6. -原発性硬化性胆管炎（PSC）の病歴または証拠
  7. -ウィルソン病の病歴または証拠
  8. -α-1-アンチトリプシン欠乏症の病歴または証拠
  9. ヘモクロマトーシスの病歴または証拠
  10. -典型的な曝露と病歴に基づいて定義された、薬物誘発性肝疾患の病歴または証拠
  11. -既知の胆管閉塞または以前の胆道迂回の病歴
  12. 肝臓がんの疑いまたは証明済み;
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の病歴（HIV抗体陽性）;
• 1型糖尿病患者;
• -スクリーニング時にHbA1c≧9.5％と定義された2型非代償性糖尿病の患者、またはインスリンに依存している患者;
• -疑わしい悪性腫瘍について評価中の患者、肝細胞癌（HCC）の病歴、または無作為化の2年以内に診断または治療された他の悪性腫瘍の病歴（扁平上皮または非浸潤性基底細胞皮膚癌の最近の局所治療は許可されています;子宮頸部上皮内癌は、スクリーニング前に適切に治療された場合に許可されます);
• -アルコール乱用の有害な影響を示す患者（研究者によって評価される）または過度の量のアルコールを消費する患者（女性と男性の両方で週に14単位を超える;この研究の目的のために、1単位のアルコールは8に等しいと見なされますgr);
• -抗レトロウイルス薬、タモキシフェン、メトトレキサート、シクロホスファミド、イソトレチノイン、胆汁酸結合樹脂、オベチコール酸、ウルソデオキシコール酸、または経口グルココルチコイドの薬理学的用量（1日あたり10 mg以上のプレドニゾンまたは同等のもの）を含むがこれらに限定されない慢性投薬で治療された患者12週間のランダム化

• -以下を含む肝疾患以外の重大な全身性または主要な疾患：

  1. -急性冠症候群、不安定狭心症、うっ血性心不全、または無作為化前の24週間以内の脳血管イベント
  2. -ランダム化前の12週間以内の大手術
  3. アルツハイマー病やその他の認知症、発作性疾患、パーキンソン病などの中枢神経系疾患
  4. -研究スクリーニングに先立つ2年間に全身治療を必要とした自己免疫疾患（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）
  5. コントロールされていない甲状腺疾患
  6. -臨床的に重大な腎機能障害（推定GFR < 60 ml /分（CKD方程式））
  7. 研究者の判断で、患者の治療、評価、またはプロトコルの遵守を妨げる臨床的に重要な医学的障害の病歴;
• -組換え治療用タンパク質、融合タンパク質、またはキメラ、ヒト、またはヒト化抗体に対する既知の重度のアレルギーまたはアナフィラキシー反応;
• -他の臨床的に重要な障害または以前の治療を受けた患者 治験責任医師の意見では、被験者を研究に不適切にするか、投与およびプロトコルの要件を順守できません。
• -スクリーニング前の28日または薬物の5半減期（いずれか長い方）以内の別の治験薬の研究への参加;
• CM-101抗体による前治療