CM-101 bij NASH-patiënten - De SPLASH-studie

Inclusiecriteria:

• Histologische bevestiging van steatohepatitis en fibrose zonder cirrose op een diagnostische leverbiopsie verkregen binnen de 18 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling en/of tijdens de screeningperiode met:

  A. NAS ≥ 4 met een score van minimaal 1 voor elk onderdeel (steatose, ballondegeneratie en lobulaire ontsteking) en b. Leverfibrose stadium F1c, 2 of 3 zoals gedefinieerd door de NASH CRN-scoreschaal. F1c-proefpersonenpatiënten moeten ofwel: PRO-C3 >14 ng/ml ofwel een leverstijfheidswaarde van >8,0 kPa hebben, gemeten met voorbijgaande elastografie

• Patiënten met aanwezigheid van meer dan of gelijk aan (≥) 10 procent (%) steatose op MRI-afgeleide proton-density fat-fraction (PDFF) uitgevoerd als onderdeel van de screeningsprocedure of binnen 12 weken voorafgaand aan randomisatie
• Bevestiging van de ziektestatus vanaf het moment van biopsie door voorbijgaande elastografie uitgevoerd tijdens de screeningperiode met leverstijfheidswaarde van 7-12 kPa.

• Patiënten met aanwezigheid van ≥1 van de volgende risicofactoren:

  1. Obesitas (BMI ≥30 kg/m2),
  2. Diabetes type 2 gediagnosticeerd volgens de criteria van de American Diabetes Association uit 2013,
  3. HTN per 2017 AHA-richtlijnen voor hypertensie,
  4. ALAT >1,5× bovengrens van normaal (ULN)
• Patiënten met een stabiele body mass index (BMI) tussen 25 en 45 kg/m², beide inbegrepen. Het lichaamsgewicht moet stabiel zijn (d.w.z. niet meer dan 5% variëren gedurende ten minste 12 weken) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek;
• Patiënten die chronische medicatie gebruiken, moeten gedurende ≥ 12 weken voorafgaand aan randomisatie een stabiel regime volgen en moeten proberen een stabiel doseringsregime te handhaven tijdens de onderzoeksperiode;

• Patiënten moeten bij de screening de volgende laboratoriumparameters hebben:

  1. Totaal bilirubine < 1,5 mg/dl (26 micromol/l)
  2. ASAT < 5 x ULN
  3. INR < 1,3
  4. Creatinineklaring ≥60 ml/min zoals berekend met de Cockcroft Gault-vergelijking;
  5. Alfa-fetoproteïne in normaal bereik (d.w.z. <20 ng/ml). Indien groter dan normaal, heeft de patiënt binnen 12 weken voorafgaand aan randomisatie een negatieve echografie voor hepatocellulair carcinoom nodig
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een goedgekeurde vorm van anticonceptie te gebruiken (bijv. orale, transdermale pleister, geïmplanteerde anticonceptiva, spiraaltje, pessarium, condoom, onthouding of chirurgische steriliteit) voorafgaand aan randomisatie en voor de duur van deelname aan de studie tot 60 dagen na de laatste dosis van de studiemedicatie. Bevestiging dat vrouwelijke patiënten niet zwanger zijn, moet worden vastgesteld door een negatief serum β-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstestresultaat verkregen tijdens de screening. Zwangerschapstesten zijn niet vereist voor gedocumenteerde postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen;
• Mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van een barrièremethode van anticonceptie (condoom met zaaddodende gelei, schuimzetpil of film; pessarium met zaaddodend middel; of mannelijk condoom en pessarium met zaaddodend middel) of onthouding voor de duur van deelname aan het onderzoek tot 60 dagen na de laatste dosis van de studiemedicatie.
• Patiënten die een schriftelijke toestemmingsverklaring (ICF) kunnen begrijpen en ondertekenen, met de onderzoeker kunnen communiceren en protocolvereisten kunnen begrijpen en naleven.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een medische/chirurgische voorgeschiedenis van bariatrische chirurgische ingrepen of het inbrengen van een bariatrisch hulpmiddel of patiënten bij wie dergelijke ingrepen gepland zijn;
• Patiënten die medicijnen voor gewichtsverlies gebruiken;
• Bewijs van door geneesmiddelen veroorzaakte steatohepatitis secundair aan amiodaron, corticosteroïden, oestrogenen, methotrexaat, tetracycline of andere medicijnen waarvan bekend is dat ze hepatische steatose veroorzaken;
• Geschiedenis of aanwezigheid van cirrose (gecompenseerd of gedecompenseerd) bepaald door histologie of relevante medische complicaties en laboratoriumparameters;
• Model voor eindstadium leverziekte (MELD) score >12;
• Geschiedenis van levertransplantatie, of huidige evaluatie voor of plaatsing op een wachtlijst voor levertransplantatie;

• Abnormale laboratoriumscreeningswaarden:

  1. Hemoglobine < 12,0 g/dl bij mannen en < 11,0 g/dl bij vrouwen
  2. Aantal bloedplaatjes < 140.000/mm3
  3. Totaal aantal witte bloedcellen (WBC) < 3.000 cellen/mm3
  4. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1.500 cellen/mm3
  5. Serumalbumine < 3,5 g/dL
• Screening-ECG die een verlenging van het QT-interval aantoont gecorrigeerd door Fredericia Correction Formula (QTcF) van > 500 msec, of een voorgeschiedenis van klinisch significante aritmieën

• Geschiedenis van andere chronische leverziekten, waaronder:

  1. Alcoholische leverziekte
  2. Hepatitis B zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)
  3. Hepatitis C zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van hepatitis C-virusantilichaam (HCV-Ab), zelfs indien succesvol behandeld met een antiviraal regime of positief HCV-RNA (indien nodig)
  4. Voorgeschiedenis of bewijs van goed gedocumenteerde auto-immuunhepatitis (d.w.z. specifieke auto-antilichamen, hypergammaglobulinemie, consistente histologische veranderingen)
  5. Geschiedenis of bewijs van primaire biliaire cholangitis (PBC)
  6. Geschiedenis of bewijs van primaire scleroserende cholangitis (PSC)
  7. Geschiedenis of bewijs van de ziekte van Wilson
  8. Geschiedenis of bewijs van alfa-1-antitrypsinedeficiëntie
  9. Geschiedenis of bewijs van hemochromatose
  10. Geschiedenis of bewijs van door drugs veroorzaakte leverziekte, zoals gedefinieerd op basis van typische blootstelling en geschiedenis
  11. Bekende galwegobstructie of een voorgeschiedenis van eerdere galwegomleiding
  12. Vermoedelijke of bewezen leverkanker;
• Geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV Ab);
• Patiënten met diabetes mellitus type 1;
• Patiënten met gedecompenseerde diabetes mellitus type 2 gedefinieerd als een HbA1c ≥ 9,5% op het moment van screening of patiënten die insulineafhankelijk zijn;
• Patiënten die worden beoordeeld op een vermoedelijke maligniteit, met een voorgeschiedenis van hepatocellulair carcinoom (HCC), of een voorgeschiedenis van andere maligniteit die binnen 2 jaar voorafgaand aan randomisatie is gediagnosticeerd of behandeld (recente gelokaliseerde behandeling van plaveiselcelcarcinoom of niet-invasieve basaalcelhuidkanker is toegestaan; cervicaal carcinoom in situ is toegestaan ​​mits adequaat behandeld voorafgaand aan de screening);
• Patiënten die schadelijke effecten van alcoholmisbruik vertonen (zoals beoordeeld door de onderzoeker) of die buitensporige hoeveelheden alcohol consumeren (>14 eenheden/week voor zowel vrouwen als mannen; voor de doeleinden van deze studie wordt één eenheid alcohol beschouwd als gelijk aan 8 g);
• Patiënten die worden behandeld met chronische medicatie, waaronder maar niet beperkt tot antiretrovirale middelen, tamoxifen, methotrexaat, cyclofosfamide, isotretinoïne, galzuurbindende harsen, obeticholzuur, ursodeoxycholzuur of farmacologische doses van orale glucocorticoïden (≥ 10 mg prednison per dag of equivalent) binnen 12 weken randomisatie

• Significante systemische of ernstige ziekte anders dan leverziekte, waaronder:

  1. Acuut coronair syndroom, onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen of cerebrovasculaire gebeurtenis binnen 24 weken voorafgaand aan randomisatie
  2. Grote operatie binnen 12 weken voorafgaand aan randomisatie
  3. Stoornissen van het centrale zenuwstelsel, waaronder de ziekte van Alzheimer of andere vormen van dementie, convulsies en de ziekte van Parkinson
  4. Auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de 2 jaar voorafgaand aan de onderzoeksscreening (d.w.z. met het gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva)
  5. Ongecontroleerde schildklierziekte
  6. Klinisch significante nierfunctiestoornis (geschatte GFR < 60 ml/min (CKD-vergelijking))
  7. Een voorgeschiedenis van een klinisch significante medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de behandeling, beoordeling of naleving van het protocol door de patiënt zou verstoren;
• Bekende ernstige allergische of anafylactische reacties op recombinante therapeutische eiwitten, fusie-eiwitten of chimere, menselijke of gehumaniseerde antilichamen;
• Patiënten met enige andere klinisch significante stoornis of eerdere behandeling die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor het onderzoek of niet in staat zou zijn om te voldoen aan de doserings- en protocolvereisten.
• Deelname aan een onderzoek met een ander onderzoeksmiddel binnen 28 dagen of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de screening;
• Voorafgaande behandeling met CM-101-antilichaam