CM-101 en pacientes con EHNA - El estudio SPLASH

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica de esteatohepatitis y fibrosis sin cirrosis en una biopsia hepática diagnóstica obtenida dentro de los 18 meses anteriores al inicio del tratamiento y/o durante el período de selección con:

  a. NAS ≥ 4 con una puntuación de al menos 1 para cada componente (esteatosis, degeneración balonizante e inflamación lobulillar) y b. Fibrosis hepática estadio F1c, 2 o 3 según lo definido por la escala de puntuación NASH CRN. Sujetos con F1cLos pacientes deben tener: PRO-C3 >14 ng/ml o un valor de rigidez hepática de >8,0 kPa medido mediante elastografía transitoria

• Pacientes con presencia de esteatosis mayor o igual a (≥) 10 por ciento (%) en la fracción de grasa de densidad de protones (PDFF) derivada de resonancia magnética realizada como parte del procedimiento de detección o dentro de las 12 semanas anteriores a la aleatorización
• Confirmación del estado de la enfermedad desde el momento de la biopsia mediante elastografía transitoria realizada durante el período de selección con un valor de rigidez hepática de 7-12 kPa.

• Pacientes con presencia de ≥1 de los siguientes factores de riesgo:

  1. Obesidad (IMC ≥30 kg/m2),
  2. Diabetes tipo 2 diagnosticada según los criterios de la Asociación Estadounidense de Diabetes de 2013,
  3. HTN según las Directrices de la AHA de 2017 para la hipertensión,
  4. ALT >1,5× límite superior de la normalidad (LSN)
• Pacientes con un índice de masa corporal (IMC) estable entre 25-45 kg/m², ambos inclusive. Se requiere que el peso corporal sea estable (es decir, que no varíe > 5 % durante al menos 12 semanas) antes de ingresar al estudio;
• Los pacientes con medicación crónica deben tener un régimen estable durante ≥ 12 semanas antes de la aleatorización y deben intentar mantener un régimen de dosificación estable durante el período de estudio;

• Los pacientes deben tener los siguientes parámetros de laboratorio en la selección:

  1. Bilirrubina total < 1,5 mg/dL (26 micromol/L)
  2. AST < 5 x LSN
  3. RIN < 1,3
  4. Depuración de creatinina ≥60 ml/min según lo calculado por la ecuación de Cockcroft Gault;
  5. Alfafetoproteína en el rango normal (es decir, <20 ng/mL). Si es mayor de lo normal, el paciente requiere una ecografía negativa para carcinoma hepatocelular dentro de las 12 semanas anteriores a la aleatorización
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo aprobado (p. oral, parche transdérmico, anticonceptivos implantados, dispositivo intrauterino, diafragma, condón, abstinencia o esterilidad quirúrgica) antes de la aleatorización y durante la participación en el estudio hasta 60 días después de la última dosis del medicamento del estudio. La confirmación de que las pacientes femeninas no están embarazadas debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana β (β-hCG) en suero obtenido durante la selección. No se requieren pruebas de embarazo para mujeres esterilizadas quirúrgicamente o posmenopáusicas documentadas;
• Los pacientes varones deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera (preservativo con jalea espermicida, supositorio de espuma o película; diafragma con espermicida; o preservativo masculino y diafragma con espermicida) o abstinencia durante la participación en el estudio hasta 60 días después de la última dosis de la medicación del estudio.
• Pacientes capaces de comprender y firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) por escrito, comunicarse con el investigador y comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con antecedentes médicos/quirúrgicos de procedimientos de cirugía bariátrica o inserción de dispositivos bariátricos o pacientes que están programados para tales intervenciones;
• Pacientes que toman medicamentos para bajar de peso;
• Evidencia de esteatohepatitis inducida por fármacos secundaria a amiodarona, corticosteroides, estrógenos, metotrexato, tetraciclina u otros medicamentos que se sabe que causan esteatosis hepática;
• Historia o presencia de cirrosis (compensada o descompensada) determinada por histología o complicaciones médicas relevantes y parámetros de laboratorio;
• Puntaje del modelo para la enfermedad hepática en etapa terminal (MELD) >12;
• Historial de trasplante de hígado, o evaluación actual o colocación en una lista de espera de trasplante de hígado;

• Valores anormales de detección de laboratorio:

  1. Hemoglobina < 12,0 g/dL en hombres y < 11,0 g/dL en mujeres
  2. Recuento de plaquetas < 140.000/mm3
  3. Total de glóbulos blancos (WBC) < 3000 células/mm3
  4. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1500 células/mm3
  5. Albúmina sérica < 3,5 g/dL
• ECG de detección que demuestra prolongación del intervalo QT corregido por la fórmula de corrección de Fredericia (QTcF) de > 500 ms, o antecedentes de arritmias clínicamente significativas

• Antecedentes de otras enfermedades hepáticas crónicas, que incluyen:

  1. Enfermedad hepática alcohólica
  2. Hepatitis B definida por la presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)
  3. Hepatitis C definida por la presencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (HCV-Ab) incluso si se trata con éxito con un régimen antiviral o ARN del VHC positivo (si es necesario)
  4. Antecedentes o evidencia de hepatitis autoinmune bien documentada (es decir, autoanticuerpos específicos, hipergammaglobulinemia, cambios histológicos consistentes)
  5. Historia o evidencia de colangitis biliar primaria (CBP)
  6. Historia o evidencia de colangitis esclerosante primaria (PSC)
  7. Historia o evidencia de la enfermedad de Wilson
  8. Antecedentes o evidencia de deficiencia de alfa-1-antitripsina
  9. Historia o evidencia de hemocromatosis
  10. Antecedentes o evidencia de enfermedad hepática inducida por fármacos, según se define sobre la base de la exposición típica y los antecedentes.
  11. Obstrucción conocida del conducto biliar o antecedentes de desviación previa del tracto biliar
  12. Cáncer de hígado sospechado o comprobado;
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos anti-VIH positivos);
• Pacientes con diabetes mellitus tipo 1;
• Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 descompensada definida como una HbA1c ≥ 9,5 % en el momento de la selección o pacientes insulinodependientes;
• Pacientes en evaluación por sospecha de malignidad, con antecedentes de carcinoma hepatocelular (HCC) o antecedentes de otra malignidad diagnosticada o tratada dentro de los 2 años anteriores a la aleatorización (se permite el tratamiento localizado reciente de cánceres de piel de células escamosas o basocelulares no invasivos; se permite el carcinoma de cuello uterino in situ si se trata adecuadamente antes de la selección);
• Pacientes que muestren efectos nocivos del abuso del alcohol (según la evaluación del investigador) o que consuman cantidades excesivas de alcohol (>14 unidades/semana tanto para mujeres como para hombres; para los fines de este estudio, una unidad de alcohol se considera igual a 8 gramo);
• Pacientes tratados con medicación crónica, incluidos, entre otros, antirretrovirales, tamoxifeno, metotrexato, ciclofosfamida, isotretinoína, resinas fijadoras de ácidos biliares, ácido obeticólico, ácido ursodesoxicólico o dosis farmacológicas de glucocorticoides orales (≥ 10 mg de prednisona por día o equivalente) dentro 12 semanas de aleatorización

• Enfermedad sistémica importante o importante distinta de la enfermedad hepática, que incluye:

  1. Síndrome coronario agudo, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o evento cerebrovascular dentro de las 24 semanas anteriores a la aleatorización
  2. Cirugía mayor dentro de las 12 semanas anteriores a la aleatorización
  3. Trastornos del SNC, incluida la enfermedad de Alzheimer u otras formas de demencia, trastornos convulsivos y enfermedad de Parkinson
  4. Enfermedad autoinmune que haya requerido tratamiento sistémico en los 2 años anteriores a la selección del estudio (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores)
  5. Enfermedad tiroidea no controlada
  6. Disfunción renal clínicamente significativa (TFG estimada < 60 ml/min (ecuación CKD))
  7. Antecedentes de cualquier trastorno médico clínicamente significativo que, a juicio del investigador, podría interferir con el tratamiento, la evaluación o el cumplimiento del protocolo del paciente;
• Reacciones alérgicas o anafilácticas graves conocidas a proteínas terapéuticas recombinantes, proteínas de fusión o anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados;
• Pacientes con cualquier otro trastorno clínicamente significativo o terapia previa que, en opinión del investigador, haría que el sujeto no fuera apto para el estudio o no pudiera cumplir con los requisitos de dosificación y protocolo.
• Participación en un estudio de otro agente en investigación dentro de los 28 días o cinco vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) antes de la selección;
• Tratamiento previo con anticuerpo CM-101