NASH 患者中的 CM-101 - SPLASH 研究

纳入标准：

• 在治疗开始前 18 个月内和/或筛选期间获得的诊断性肝活检组织学证实脂肪性肝炎和纤维化无肝硬化：

  A。 NAS ≥ 4，每个成分（脂肪变性、气球样变和小叶炎症）的评分至少为 1 分，并且 b. NASH CRN 评分量表定义的肝纤维化阶段 F1c、2 或 3。 F1c 受试者患者必须具有：PRO-C3 >14 ng/ml 或通过瞬时弹性成像测量的肝脏硬度值 >8.0 kPa

• 作为筛选程序的一部分或在随机分组前 12 周内进行的 MRI 衍生质子密度脂肪分数 (PDFF) 显示脂肪变性大于或等于 (≥) 10% (%) 的患者
• 在筛选期间通过瞬时弹性成像进行的活组织检查确认疾病状态，肝脏硬度值为 7-12 kPa。

• 存在≥1 种以下危险因素的患者：

  1. 肥胖（BMI≥30 kg/m2），
  2. 根据 2013 年美国糖尿病协会标准诊断的 2 型糖尿病，
  3. 根据 2017 年 AHA 高血压指南的 HTN，
  4. ALT >1.5×正常上限（ULN）
• 体重指数 (BMI) 稳定在 25-45 kg/m²（包括两者）之间的患者。 在进入研究之前，体重需要保持稳定（即至少 12 周内变化不超过 5%）；
• 接受慢性药物治疗的患者在随机分组前必须接受稳定的治疗方案 ≥ 12 周，并且在研究期间应尝试维持稳定的给药方案；

• 患者在筛查时必须具备以下实验室参数：

  1. 总胆红素 < 1.5 毫克/分升（26 微摩尔/升）
  2. AST < 5 x ULN
  3. 印度卢比 < 1.3
  4. 根据 Cockcroft Gault 方程计算的肌酐清除率≥60 mL/min；
  5. 正常范围内的甲胎蛋白（即 <20 纳克/毫升）。 如果大于正常值，患者需要在随机分组前 12 周内进行肝细胞癌超声阴性检查
• 有生育能力的妇女必须同意使用经批准的避孕方式（例如 口服、透皮贴剂、植入式避孕药、宫内节育器、隔膜、避孕套、禁欲或手术绝育）在随机化之前和参与研究期间至最后一次研究药物给药后 60 天。 女性患者未怀孕的确认必须通过筛选期间获得的阴性血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验结果来确定。 有记录的绝经后或手术绝育妇女不需要进行妊娠试验；
• 男性患者必须同意使用屏障避孕方法（带杀精剂凝胶、泡沫栓剂或薄膜的避孕套；带杀精子剂的隔膜；或男用避孕套和带杀精子剂的隔膜）或在最后一次给药后 60 天内停止参与研究研究药物。
• 患者能够理解并签署书面知情同意书 (ICF)，与研究者沟通，理解并遵守方案要求。

排除标准：

• 具有减肥手术或减肥装置插入的医疗/手术史的患者或计划进行此类干预的患者；
• 服用减肥药的患者；
• 继发于胺碘酮、皮质类固醇、雌激素、甲氨蝶呤、四环素或其他已知会导致肝脂肪变性的药物引起的药物性脂肪性肝炎的证据；
• 由组织学或相关医学并发症和实验室参数确定的肝硬化病史或存在（代偿性或失代偿性）；
• 终末期肝病模型 (MELD) 评分 >12；
• 肝移植史，或目前对肝移植等待名单的评估或安排；

• 实验室筛查值异常：

  1. 男性血红蛋白 < 12.0 g/dL，女性 < 11.0 g/dL
  2. 血小板计数 < 140,000/mm3
  3. 白细胞总数 (WBC) < 3,000 个细胞/mm3
  4. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1,500 个细胞/mm3
  5. 血清白蛋白 < 3.5 g/dL
• 筛查 ECG 证明经 Fredericia 校正公式 (QTcF) 校正的 QT 间期延长 > 500 毫秒，或有临床意义的心律失常病史

• 其他慢性肝病史，包括：

  1. 酒精性肝病
  2. 根据存在乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 定义的乙型肝炎
  3. 丙型肝炎定义为丙型肝炎病毒抗体 (HCV-Ab) 的存在，即使抗病毒方案成功治疗或 HCV RNA 阳性（如有必要）
  4. 自身免疫性肝炎的病史或证据（即 特异性自身抗体、高丙种球蛋白血症、一致的组织学变化）
  5. 原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 的病史或证据
  6. 原发性硬化性胆管炎 (PSC) 的病史或证据
  7. 威尔逊氏病的病史或证据
  8. α-1-抗胰蛋白酶缺乏症的病史或证据
  9. 血色素沉着症的病史或证据
  10. 根据典型暴露和病史定义的药物性肝病病史或证据
  11. 已知的胆管阻塞或既往胆道改道史
  12. 怀疑或证实患有肝癌；
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史（HIV 抗体阳性）；
• 1型糖尿病患者；
• 2 型失代偿性糖尿病患者定义为筛查时 HbA1c ≥ 9.5% 或胰岛素依赖型患者；
• 接受疑似恶性肿瘤评估、有任何肝细胞癌 (HCC) 病史或随机化前 2 年内诊断或治疗过其他恶性肿瘤病史的患者（允许最近局部治疗鳞状或非浸润性基底细胞皮肤癌；如果在筛选前进行适当治疗，则允许原位宫颈癌）；
• 显示出酒精滥用的有害影响（由研究者评估）或过量饮酒（女性和男性均>14 单位/周；就本研究而言，1 单位酒精被认为等于 8 单位）的患者克）；
• 接受慢性药物治疗的患者，包括但不限于抗逆转录病毒药物、他莫昔芬、甲氨蝶呤、环磷酰胺、异维甲酸、胆汁酸结合树脂、奥贝胆酸、熊去氧胆酸或药理剂量的口服糖皮质激素（≥ 10 mg 泼尼松/天或等效剂量） 12 周的随机化

• 除肝病外的重大全身性疾病或重大疾病，包括：

  1. 随机分组前 24 周内发生急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭或脑血管事件
  2. 随机分组前 12 周内进行过大手术
  3. 中枢神经系统疾病，包括阿尔茨海默病或其他形式的痴呆症、癫痫症和帕金森病
  4. 在研究筛选前的 2 年内需要全身治疗的自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）
  5. 不受控制的甲状腺疾病
  6. 有临床意义的肾功能不全（估计 GFR < 60 ml/min（CKD 方程））
  7. 研究者判断会干扰患者治疗、评估或对方案的依从性的任何具有临床意义的医学疾病的病史；
• 已知对重组治疗性蛋白、融合蛋白或嵌合抗体、人抗体或人源化抗体的严重过敏或过敏反应；
• 患有任何其他具有临床意义的疾病或先前治疗的患者，研究者认为这些疾病会使受试者不适合研究或无法遵守剂量和方案要求。
• 在筛选前的 28 天内或药物的五个半衰期（以较长者为准）内参与另一种研究药物的研究；
• 先前用 CM-101 抗体治疗