CM-101 em pacientes com NASH - O estudo SPLASH

Critério de inclusão:

• Confirmação histológica de esteato-hepatite e fibrose sem cirrose em uma biópsia hepática diagnóstica obtida nos 18 meses anteriores ao início do tratamento e/ou durante o período de triagem com:

  a. NAS ≥ 4 com pontuação de pelo menos 1 para cada componente (esteatose, degeneração balonística e inflamação lobular) e b. Estágio de fibrose hepática F1c, 2 ou 3 conforme definido pela escala de pontuação NASH CRN. Pacientes sujeitos F1c devem ter: PRO-C3 >14 ng/ml ou valor de rigidez hepática >8,0 kPa medido por elastografia transitória

• Pacientes com presença maior ou igual a (≥) 10 por cento (%) de esteatose na fração de gordura de densidade de prótons (PDFF) derivada de ressonância magnética realizada como parte do procedimento de triagem ou dentro de 12 semanas antes da randomização
• Confirmação do estado da doença a partir do momento da biópsia por elastografia transitória realizada durante o período de triagem com valor de rigidez hepática de 7-12 kPa.

• Pacientes com presença de ≥1 dos seguintes fatores de risco:

  1. Obesidade (IMC ≥30 kg/m2),
  2. Diabetes tipo 2 diagnosticado de acordo com os critérios da American Diabetes Association de 2013,
  3. HTN de acordo com as Diretrizes da AHA de 2017 para Hipertensão,
  4. ALT >1,5× limite superior do normal (LSN)
• Pacientes com índice de massa corporal (IMC) estável entre 25-45 kg/m², ambos inclusive. O peso corporal deve estar estável (ou seja, não variando em > 5% por pelo menos 12 semanas) antes da entrada no estudo;
• Os pacientes sob medicação crônica devem estar em um regime estável por ≥ 12 semanas antes da randomização e devem tentar manter um regime de dosagem estável durante o período do estudo;

• Os pacientes devem ter os seguintes parâmetros laboratoriais na triagem:

  1. Bilirrubina total < 1,5 mg/dL (26 micromoles/L)
  2. AST < 5 x LSN
  3. RNI < 1,3
  4. Depuração de creatinina ≥60 mL/min calculada pela equação de Cockcroft Gault;
  5. Alfa-fetoproteína na faixa normal (i.e. <20 ng/mL). Se maior do que o normal, o paciente requer um ultrassom negativo para carcinoma hepatocelular dentro de 12 semanas antes da randomização
• Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar uma forma aprovada de contracepção (p. oral, adesivo transdérmico, contraceptivos implantados, dispositivo intrauterino, diafragma, preservativo, abstinência ou esterilidade cirúrgica) antes da randomização e durante a participação no estudo até 60 dias após a última dose do medicamento do estudo. A confirmação de que pacientes do sexo feminino não estão grávidas deve ser estabelecida por um resultado negativo do teste de gravidez β-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) obtido durante a triagem. O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas documentadas ou esterilizadas cirurgicamente;
• Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo de barreira (preservativo com geléia espermicida, supositório de espuma ou filme; diafragma com espermicida; ou preservativo masculino e diafragma com espermicida) ou abstinência durante a participação no estudo até 60 dias após a última dose da medicação do estudo.
• Pacientes capazes de entender e assinar um formulário de consentimento informado (TCLE) por escrito, se comunicar com o investigador e entender e cumprir os requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

• Pacientes com histórico médico/cirúrgico de procedimentos de cirurgia bariátrica ou inserção de dispositivo bariátrico ou pacientes que são planejados para tais intervenções;
• Pacientes em uso de medicamentos para perda de peso;
• Evidência de esteatohepatite induzida por drogas secundária a amiodarona, corticosteroides, estrogênios, metotrexato, tetraciclina ou outros medicamentos conhecidos por causar esteatose hepática;
• História ou presença de cirrose (compensada ou descompensada) determinada pela histologia ou complicações médicas relevantes e parâmetros laboratoriais;
• Modelo para pontuação de doença hepática terminal (MELD) >12;
• Histórico de transplante hepático ou avaliação atual ou colocação em lista de espera para transplante hepático;

• Valores anormais de triagem laboratorial:

  1. Hemoglobina < 12,0 g/dL em homens e < 11,0 g/dL em mulheres
  2. Contagem de plaquetas < 140.000/mm3
  3. Total de glóbulos brancos (WBC) < 3.000 células/mm3
  4. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1.500 células/mm3
  5. Albumina sérica < 3,5 g/dL
• ECG de triagem demonstrando prolongamento do intervalo QT corrigido pela Fórmula de Correção de Fredericia (QTcF) > 500 ms ou história de arritmias clinicamente significativas

• Histórico de outras doenças hepáticas crônicas, incluindo:

  1. doença hepática alcoólica
  2. Hepatite B definida pela presença do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg)
  3. Hepatite C definida pela presença de anticorpo do vírus da hepatite C (HCV-Ab), mesmo se tratada com sucesso com um regime antiviral ou HCV RNA positivo (se necessário)
  4. História ou evidência de hepatite autoimune bem documentada (i.e. autoanticorpos específicos, hipergamaglobulinemia, alterações histológicas consistentes)
  5. História ou evidência de colangite biliar primária (PBC)
  6. História ou evidência de colangite esclerosante primária (PSC)
  7. História ou evidência da doença de Wilson
  8. História ou evidência de deficiência de alfa-1-antitripsina
  9. História ou evidência de hemocromatose
  10. História ou evidência de doença hepática induzida por drogas, conforme definido com base na exposição e história típicas
  11. Obstrução do ducto biliar conhecida ou história de desvio anterior do trato biliar
  12. Câncer de fígado suspeito ou comprovado;
• História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ( HIV Ab positivo);
• Pacientes com diabetes mellitus tipo 1;
• Pacientes com diabetes mellitus tipo 2 descompensado definido como HbA1c ≥ 9,5% no momento da triagem ou pacientes dependentes de insulina;
• Pacientes sob avaliação para suspeita de malignidade, com qualquer história de carcinoma hepatocelular (HCC) ou história de outra malignidade diagnosticada ou tratada dentro de 2 anos antes da randomização (tratamento localizado recente de câncer de pele escamoso ou basocelular não invasivo é permitido; carcinoma cervical in situ é permitido se tratado adequadamente antes da triagem);
• Pacientes que apresentam efeitos deletérios do abuso de álcool (conforme avaliado pelo investigador) ou que consomem quantidades excessivas de álcool (>14 unidades/semana para homens e mulheres; para os fins deste estudo, uma unidade de álcool é considerada igual a 8 g);
• Pacientes tratados com medicamentos crônicos, incluindo, entre outros, antirretrovirais, tamoxifeno, metotrexato, ciclofosfamida, isotretinoína, resinas de ligação de ácidos biliares, ácido obeticólico, ácido ursodesoxicólico ou doses farmacológicas de glicocorticóides orais (≥ 10 mg de prednisona por dia ou equivalente) dentro de 12 semanas de randomização

• Doença sistêmica significativa ou grave, exceto doença hepática, incluindo:

  1. Síndrome coronariana aguda, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou evento cerebrovascular nas 24 semanas anteriores à randomização
  2. Cirurgia de grande porte dentro de 12 semanas antes da randomização
  3. Distúrbios do SNC, incluindo doença de Alzheimer ou outras formas de demência, distúrbios convulsivos e doença de Parkinson
  4. Doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico nos 2 anos anteriores à triagem do estudo (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras)
  5. Doença da tireoide descontrolada
  6. Disfunção renal clinicamente significativa (TFG estimada < 60 ml/min (equação CKD))
  7. Uma história de qualquer distúrbio médico clinicamente significativo que, no julgamento do investigador, interferiria no tratamento, avaliação ou cumprimento do protocolo do paciente;
• Reações alérgicas ou anafiláticas graves conhecidas a proteínas terapêuticas recombinantes, proteínas de fusão ou anticorpos quiméricos, humanos ou humanizados;
• Pacientes com quaisquer outros distúrbios clinicamente significativos ou terapia anterior que, na opinião do investigador, tornariam o sujeito inadequado para o estudo ou incapaz de cumprir os requisitos de dosagem e protocolo.
• Participação em um estudo de outro agente experimental dentro de 28 dias ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes da triagem;
• Tratamento prévio com anticorpo CM-101