CM-101 u pacientů s NASH - Studie SPLASH

Kritéria pro zařazení:

• Histologické potvrzení steatohepatitidy a fibrózy bez cirhózy na diagnostické jaterní biopsii získané během 18 měsíců před zahájením léčby a/nebo během období screeningu s:

  A. NAS ≥ 4 se skóre alespoň 1 pro každou složku (steatóza, balonová degenerace a lobulární zánět) a b. Stádium jaterní fibrózy F1c, 2 nebo 3, jak je definováno na stupnici NASH CRN. Pacienti F1c musí mít buď: PRO-C3 >14 ng/ml nebo hodnotu tuhosti jater >8,0 kPa měřenou přechodnou elastografií

• Pacienti s přítomností větší nebo rovnou (≥) 10 % (%) steatóze na MRI odvozené tukové frakci s protonovou hustotou (PDFF) provedené jako součást screeningového postupu nebo během 12 týdnů před randomizací
• Potvrzení stavu onemocnění z doby biopsie pomocí tranzientní elastografie provedené během screeningového období s hodnotou tuhosti jater 7-12 kPa.

• Pacienti s přítomností ≥ 1 z následujících rizikových faktorů:

  1. Obezita (BMI ≥30 kg/m2),
  2. Diabetes 2. typu diagnostikovaný podle kritérií American Diabetes Association z roku 2013,
  3. HTN podle pokynů AHA pro hypertenzi z roku 2017,
  4. ALT >1,5× horní hranice normálu (ULN)
• Pacienti se stabilním indexem tělesné hmotnosti (BMI) mezi 25-45 kg/m², oba včetně. Před vstupem do studie se požaduje, aby byla tělesná hmotnost stabilní (tj. neměnila se o > 5 % po dobu alespoň 12 týdnů);
• Pacienti s chronickou medikací musí být na stabilním režimu po dobu ≥ 12 týdnů před randomizací a měli by se snažit udržovat stabilní režim dávkování během období studie;

• Pacienti musí mít při screeningu následující laboratorní parametry:

  1. Celkový bilirubin < 1,5 mg/dl (26 mikromol/l)
  2. AST < 5 x ULN
  3. INR < 1,3
  4. Clearance kreatininu ≥60 ml/min vypočtená podle Cockcroft Gaultovy rovnice;
  5. Alfa-fetoprotein v normálním rozmezí (tj. <20 ng/ml). Pokud je vyšší než normální, pacient vyžaduje negativní ultrazvuk pro hepatocelulární karcinom do 12 týdnů před randomizací
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním schválené formy antikoncepce (např. orální, transdermální náplast, implantovaná antikoncepce, nitroděložní tělísko, bránice, kondom, abstinence nebo chirurgická sterilita) před randomizací a po dobu účasti ve studii až do 60 dnů po poslední dávce studované medikace. Potvrzení, že pacientky nejsou těhotné, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu na β-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru získaným během screeningu. Těhotenské testy nejsou vyžadovány u zdokumentovaných postmenopauzálních nebo chirurgicky sterilizovaných žen;
• Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním bariérové ​​metody antikoncepce (kondom se spermicidním želé, pěnovým čípkem nebo filmem; bránice se spermicidem; nebo mužský kondom a bránice se spermicidem) nebo abstinence po dobu účasti ve studii do 60 dnů po poslední dávce studijního léku.
• Pacienti schopni porozumět a podepsat písemný informovaný souhlas (ICF), komunikovat s vyšetřovatelem a rozumět požadavkům protokolu a dodržovat je.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s lékařskou/chirurgickou anamnézou bariatrických chirurgických výkonů nebo zavedení bariatrického zařízení nebo pacienti, u kterých jsou takové zákroky plánovány;
• Pacienti užívající léky na hubnutí;
• Důkazy lékem indukované steatohepatitidy sekundární k amiodaronu, kortikosteroidům, estrogenům, metotrexátu, tetracyklinu nebo jiným lékům, o kterých je známo, že způsobují steatózu jater;
• Anamnéza nebo přítomnost cirhózy (kompenzované nebo dekompenzované) stanovené histologicky nebo příslušnými zdravotními komplikacemi a laboratorními parametry;
• Model skóre konečného stádia jaterního onemocnění (MELD) >12;
• Historie transplantace jater nebo současné hodnocení nebo zařazení na čekací listinu na transplantaci jater;

• Abnormální hodnoty laboratorního screeningu:

  1. Hemoglobin < 12,0 g/dl u mužů a < 11,0 g/dl u žen
  2. Počet krevních destiček < 140 000/mm3
  3. Celkový počet bílých krvinek (WBC) < 3 000 buněk/mm3
  4. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1 500 buněk/mm3
  5. Sérový albumin < 3,5 g/dl
• Screeningové EKG prokazující prodloužení QT intervalu korigovaného pomocí Fredericia Correction Formula (QTcF) > 500 ms, nebo anamnézu klinicky významných arytmií

• Anamnéza jiných chronických onemocnění jater, včetně:

  1. Alkoholické onemocnění jater
  2. Hepatitida B definovaná přítomností povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg)
  3. Hepatitida C definovaná přítomností protilátky proti viru hepatitidy C (HCV-Ab), i když je úspěšně léčena antivirovým režimem nebo pozitivní HCV RNA (je-li to nutné)
  4. Anamnéza nebo důkaz dobře zdokumentované autoimunitní hepatitidy (tj. specifické autoprotilátky, hypergamaglobulinémie, konzistentní histologické změny)
  5. Historie nebo důkaz primární biliární cholangitidy (PBC)
  6. Historie nebo důkaz primární sklerotizující cholangitidy (PSC)
  7. Anamnéza nebo důkaz Wilsonovy choroby
  8. Anamnéza nebo důkaz nedostatku alfa-1-antitrypsinu
  9. Anamnéza nebo důkaz hemochromatózy
  10. Anamnéza nebo důkaz onemocnění jater vyvolaného léky, jak je definováno na základě typické expozice a anamnézy
  11. Známá obstrukce žlučovodů nebo předchozí derivace žlučových cest v anamnéze
  12. Podezřelá nebo prokázaná rakovina jater;
• Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní HIV Ab);
• Pacienti s diabetes mellitus 1. typu;
• Pacienti s dekompenzovaným diabetes mellitus 2. typu definovaným buď jako HbA1c ≥ 9,5 % v době screeningu nebo pacienti, kteří jsou závislí na inzulínu;
• Pacienti ve fázi hodnocení pro podezření na malignitu, s jakoukoli anamnézou hepatocelulárního karcinomu (HCC) nebo s anamnézou jiné malignity diagnostikované nebo léčené během 2 let před randomizací (je povolena nedávná lokalizovaná léčba spinocelulárního nebo neinvazivního bazocelulárního karcinomu kůže; cervikální karcinom in situ je povolen, pokud je před screeningem vhodně léčen);
• Pacienti vykazující škodlivé účinky zneužívání alkoholu (jak bylo hodnoceno výzkumníkem) nebo kteří konzumují nadměrné množství alkoholu (>14 jednotek/týden u žen i mužů; pro účely této studie se jedna jednotka alkoholu považuje za 8 GR);
• Pacienti léčení chronickou medikací včetně, ale bez omezení na, antiretrovirová léčiva, tamoxifen, methotrexát, cyklofosfamid, isotretinoin, pryskyřice vázající žlučové kyseliny, kyselina obeticholová, kyselina ursodeoxycholová nebo farmakologické dávky perorálních glukokortikoidů (≥ 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) v rámci 12 týdnů Randomizace

• Významné systémové nebo závažné onemocnění jiné než onemocnění jater, včetně:

  1. Akutní koronární syndrom, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo cerebrovaskulární příhoda během 24 týdnů před randomizací
  2. Velký chirurgický zákrok do 12 týdnů před randomizací
  3. Poruchy CNS včetně Alzheimerovy choroby nebo jiných forem demence, záchvatových poruch a Parkinsonovy choroby
  4. Autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 let před screeningem studie (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv)
  5. Nekontrolované onemocnění štítné žlázy
  6. Klinicky významná renální dysfunkce (odhadovaná GFR < 60 ml/min (rovnice CKD))
  7. Anamnéza jakékoli klinicky významné zdravotní poruchy, která by podle úsudku zkoušejícího narušovala léčbu pacienta, hodnocení nebo dodržování protokolu;
• Známé závažné alergické nebo anafylaktické reakce na rekombinantní terapeutické proteiny, fúzní proteiny nebo chimérické, lidské nebo humanizované protilátky;
• Pacienti s jakýmikoli jinými klinicky významnými poruchami nebo předchozí terapií, které by podle názoru zkoušejícího způsobily, že by subjekt nebyl vhodný pro studii nebo nebyl schopen splnit požadavky na dávkování a protokol.
• Účast ve studii s jinou zkoumanou látkou během 28 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před screeningem;
• Předchozí ošetření protilátkou CM-101