CM-101 nei pazienti con NASH - Lo studio SPLASH

Criterio di inclusione:

• Conferma istologica di steatoepatite e fibrosi senza cirrosi su biopsia epatica diagnostica ottenuta nei 18 mesi precedenti l'inizio del trattamento e/o durante il periodo di screening con:

  UN. NAS ≥ 4 con un punteggio di almeno 1 per ogni componente (steatosi, degenerazione a palloncino e infiammazione lobulare) e b. Fibrosi epatica stadio F1c, 2 o 3 come definito dalla scala di punteggio NASH CRN. Soggetti F1c: i pazienti devono avere: PRO-C3 >14 ng/ml o valore di rigidità epatica >8,0 kPa misurato mediante elastografia transitoria

• Pazienti con presenza di steatosi maggiore o uguale a (≥) 10 percento (%) sulla frazione grassa di densità protonica (PDFF) derivata dalla risonanza magnetica eseguita come parte della procedura di screening o entro 12 settimane prima della randomizzazione
• Conferma dello stato della malattia dal momento della biopsia mediante elastografia transitoria eseguita durante il periodo di screening con valore di rigidità epatica di 7-12 kPa.

• Pazienti con presenza di ≥1 dei seguenti fattori di rischio:

  1. Obesità (BMI ≥30 kg/m2),
  2. Diabete di tipo 2 diagnosticato secondo i criteri dell'American Diabetes Association del 2013,
  3. HTN secondo le linee guida AHA 2017 per l'ipertensione,
  4. ALT >1,5× limite superiore della norma (ULN)
• Pazienti con un indice di massa corporea stabile (BMI) compreso tra 25 e 45 kg/m², entrambi inclusi. Il peso corporeo deve essere stabile (cioè non variare di > 5% per almeno 12 settimane) prima dell'ingresso nello studio;
• I pazienti che assumono farmaci cronici devono seguire un regime stabile per ≥ 12 settimane prima della randomizzazione e devono tentare di mantenere un regime di dosaggio stabile durante il periodo di studio;

• I pazienti devono avere i seguenti parametri di laboratorio allo screening:

  1. Bilirubina totale < 1,5 mg/dL (26 micromol/L)
  2. AST <5 x ULN
  3. EUR < 1,3
  4. Clearance della creatinina ≥60 ml/min come calcolato dall'equazione di Cockcroft Gault;
  5. Alfa-fetoproteina nel range normale (es. <20 ng/mL). Se maggiore del normale, il paziente richiede un'ecografia negativa per carcinoma epatocellulare entro 12 settimane prima della randomizzazione
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una forma approvata di contraccezione (ad es. orale, cerotto transdermico, contraccettivi impiantati, dispositivo intrauterino, diaframma, preservativo, astinenza o sterilità chirurgica) prima della randomizzazione e per la durata della partecipazione allo studio fino a 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. La conferma che le pazienti di sesso femminile non sono in stato di gravidanza deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza per la β-gonadotropina corionica umana (β-hCG) nel siero ottenuto durante lo screening. Il test di gravidanza non è richiesto per le donne documentate in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente;
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (preservativo con gelatina spermicida, supposta di schiuma o pellicola; diaframma con spermicida; o preservativo maschile e diaframma con spermicida) o l'astinenza per la durata della partecipazione allo studio fino a 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Pazienti in grado di comprendere e firmare un modulo di consenso informato scritto (ICF), comunicare con lo sperimentatore e comprendere e rispettare i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con anamnesi medica/chirurgica di procedure di chirurgia bariatrica o inserimento di dispositivi bariatrici o pazienti che sono programmati per tali interventi;
• Pazienti che assumono farmaci per la perdita di peso;
• Evidenza di steatoepatite indotta da farmaci secondaria ad amiodarone, corticosteroidi, estrogeni, metotrexato, tetraciclina o altri farmaci noti per causare steatosi epatica;
• Anamnesi o presenza di cirrosi (compensata o scompensata) determinata dall'istologia o da complicanze mediche rilevanti e parametri di laboratorio;
• Modello per il punteggio MELD (end-stage Liver Disease) >12;
• Storia di trapianto di fegato, o valutazione attuale o inserimento in una lista d'attesa per trapianto di fegato;

• Valori anormali di screening di laboratorio:

  1. Emoglobina < 12,0 g/dL nei maschi e < 11,0 g/dL nelle femmine
  2. Conta piastrinica < 140.000/mm3
  3. Globuli bianchi totali (WBC) < 3.000 cellule/mm3
  4. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.500 cellule/mm3
  5. Albumina sierica < 3,5 g/dL
• ECG di screening che dimostra un prolungamento dell'intervallo QT corretto dalla formula di correzione di Fredericia (QTcF) di > 500 msec o una storia di aritmie clinicamente significative

• Storia di altre malattie epatiche croniche tra cui:

  1. Malattia epatica alcolica
  2. Epatite B come definita dalla presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)
  3. Epatite C come definita dalla presenza di anticorpi contro il virus dell'epatite C (HCV-Ab) anche se trattata con successo con un regime antivirale o HCV RNA positivo (se necessario)
  4. Anamnesi o evidenza di epatite autoimmune ben documentata (es. autoanticorpi specifici, ipergammaglobulinemia, alterazioni istologiche consistenti)
  5. Anamnesi o evidenza di colangite biliare primitiva (PBC)
  6. Anamnesi o evidenza di colangite sclerosante primitiva (PSC)
  7. Storia o evidenza della malattia di Wilson
  8. Anamnesi o evidenza di deficit di alfa-1-antitripsina
  9. Storia o evidenza di emocromatosi
  10. Anamnesi o evidenza di malattia epatica indotta da farmaci, definita sulla base dell'esposizione tipica e dell'anamnesi
  11. Ostruzione nota del dotto biliare o una storia di precedente deviazione del tratto biliare
  12. Cancro al fegato sospetto o accertato;
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (HIV Ab positivo);
• Pazienti con diabete mellito di tipo 1;
• Pazienti con diabete mellito di tipo 2 scompensato definito come HbA1c ≥ 9,5% al ​​momento dello screening o pazienti insulino-dipendenti;
• Pazienti in corso di valutazione per sospetta neoplasia, con anamnesi di carcinoma epatocellulare (HCC) o anamnesi di altra neoplasia diagnosticata o trattata entro 2 anni prima della randomizzazione (è consentito il recente trattamento localizzato di tumori della pelle a cellule basali squamose o non invasivi; il carcinoma cervicale in situ è ​​consentito se opportunamente trattato prima dello Screening);
• Pazienti che mostrano effetti deleteri dell'abuso di alcol (come valutato dallo sperimentatore) o che consumano quantità eccessive di alcol (>14 unità/settimana sia per le femmine che per i maschi; ai fini di questo studio una unità di alcol è considerata pari a 8 gr);
• Pazienti trattati con farmaci cronici inclusi ma non limitati a antiretrovirali, tamoxifene, metotrexato, ciclofosfamide, isotretinoina, resine leganti gli acidi biliari, acido obeticolico, acido ursodesossicolico o dosi farmacologiche di glucocorticoidi orali (≥ 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) entro 12 settimane di randomizzazione

• Malattie sistemiche o gravi significative diverse dalle malattie del fegato, tra cui:

  1. Sindrome coronarica acuta, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia o evento cerebrovascolare nelle 24 settimane precedenti la randomizzazione
  2. Chirurgia maggiore entro 12 settimane prima della randomizzazione
  3. Disturbi del sistema nervoso centrale tra cui il morbo di Alzheimer o altre forme di demenza, disturbi convulsivi e morbo di Parkinson
  4. Malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico nei 2 anni precedenti lo screening dello studio (ovvero, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori)
  5. Malattia tiroidea incontrollata
  6. Disfunzione renale clinicamente significativa (GFR stimato < 60 ml/min (equazione CKD))
  7. Una storia di qualsiasi disturbo medico clinicamente significativo che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con il trattamento del paziente, la valutazione o il rispetto del protocollo;
• Reazioni allergiche o anafilattiche gravi note a proteine ​​terapeutiche ricombinanti, proteine ​​di fusione o anticorpi chimerici, umani o umanizzati;
• - Pazienti con qualsiasi altro disturbo clinicamente significativo o terapia precedente che, a parere dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inadatto allo studio o incapace di rispettare i requisiti di dosaggio e protocollo.
• Partecipazione a uno studio di un altro agente sperimentale entro 28 giorni o cinque emivite del farmaco (qualunque sia più lungo) prima dello screening;
• Precedente trattamento con anticorpo CM-101