CM-101 u pacjentów z NASH — badanie SPLASH

Kryteria przyjęcia:

• Histologiczne potwierdzenie stłuszczeniowego zapalenia wątroby i zwłóknienia bez marskości wątroby na diagnostycznej biopsji wątroby wykonanej w ciągu 18 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia i/lub w okresie przesiewowym z:

  A. NAS ≥ 4 z wynikiem co najmniej 1 dla każdego składnika (stłuszczenie, zwyrodnienie balonowate i zapalenie zrazikowe) oraz b. Stopień zwłóknienia wątroby F1c, 2 lub 3, jak zdefiniowano w skali punktowej NASH CRN. Pacjenci z grupy F1c muszą mieć: PRO-C3 >14 ng/ml lub wartość sztywności wątroby >8,0 kPa mierzona za pomocą przejściowej elastografii

• Pacjenci z obecnością stłuszczenia większego lub równego (≥) 10 procent (%) w obrazie frakcji tłuszczu protonowej gęstości (PDFF) uzyskanym w badaniu MRI wykonanym w ramach procedury przesiewowej lub w ciągu 12 tygodni przed randomizacją
• Potwierdzenie stanu chorobowego od czasu biopsji za pomocą przejściowej elastografii wykonanej w okresie skriningowym przy wartości sztywności wątroby 7-12 kPa.

• Pacjenci z obecnością ≥1 z następujących czynników ryzyka:

  1. otyłość (BMI ≥30 kg/m2),
  2. Cukrzyca typu 2 rozpoznana zgodnie z kryteriami American Diabetes Association z 2013 r.,
  3. HTN zgodnie z wytycznymi AHA 2017 dotyczącymi nadciśnienia,
  4. AlAT >1,5 × górna granica normy (GGN)
• Pacjenci ze stabilnym wskaźnikiem masy ciała (BMI) między 25 a 45 kg/m2 włącznie. Masa ciała musi być stabilna (tj. nie zmieniać się o > 5% przez co najmniej 12 tygodni) przed włączeniem do badania;
• Pacjenci przyjmujący leki przewlekle muszą stosować stały schemat leczenia przez ≥ 12 tygodni przed randomizacją i powinni starać się utrzymać stały schemat dawkowania w okresie badania;

• Podczas badania przesiewowego pacjenci muszą mieć następujące parametry laboratoryjne:

  1. Bilirubina całkowita < 1,5 mg/dl (26 mikromoli/l)
  2. AspAT < 5 x GGN
  3. INR < 1,3
  4. klirens kreatyniny ≥60 ml/min, obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta;
  5. Alfa-fetoproteina w normalnym zakresie (tj. <20 ng/ml). Jeśli jest większy niż normalnie, pacjent wymaga ujemnego badania ultrasonograficznego w kierunku raka wątrobowokomórkowego w ciągu 12 tygodni przed randomizacją
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zatwierdzonej metody antykoncepcji (np. doustny, plaster transdermalny, wszczepione środki antykoncepcyjne, wkładka wewnątrzmaciczna, diafragma, prezerwatywa, abstynencja lub bezpłodność chirurgiczna) przed randomizacją i przez czas trwania udziału w badaniu do 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Potwierdzenie, że pacjentki nie są w ciąży, musi być potwierdzone ujemnym wynikiem testu ciążowego β-hCG w surowicy uzyskanego podczas badania przesiewowego. Testy ciążowe nie są wymagane w przypadku udokumentowanych kobiet po menopauzie lub kobiet poddanych sterylizacji chirurgicznej;
• Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie barierowej metody antykoncepcji (prezerwatywa z żelem plemnikobójczym, czopek piankowy lub film; diafragma ze środkiem plemnikobójczym; lub prezerwatywa męska i diafragma ze środkiem plemnikobójczym) lub abstynencję w czasie trwania udziału w badaniu przez 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Pacjenci są w stanie zrozumieć i podpisać pisemny formularz świadomej zgody (ICF), komunikować się z badaczem oraz rozumieć i przestrzegać wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z medyczną/chirurgiczną historią zabiegów chirurgii bariatrycznej lub wprowadzania urządzeń bariatrycznych lub pacjenci, u których planuje się takie interwencje;
• Pacjenci przyjmujący leki odchudzające;
• Dowody na polekowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby wtórne do amiodaronu, kortykosteroidów, estrogenów, metotreksatu, tetracykliny lub innych leków, o których wiadomo, że powodują stłuszczenie wątroby;
• Historia lub obecność marskości wątroby (wyrównanej lub niewyrównanej) stwierdzona histologicznie lub odpowiednimi powikłaniami medycznymi i parametrami laboratoryjnymi;
• Model oceny schyłkowej choroby wątroby (MELD) >12;
• Historia przeszczepu wątroby lub aktualna ocena lub umieszczenie na liście oczekujących na przeszczep wątroby;

• Nieprawidłowe laboratoryjne wartości przesiewowe:

  1. Hemoglobina < 12,0 g/dl u mężczyzn i < 11,0 g/dl u kobiet
  2. Liczba płytek krwi < 140 000/mm3
  3. Całkowita liczba krwinek białych (WBC) < 3000 komórek/mm3
  4. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1500 komórek/mm3
  5. Albumina w surowicy < 3,5 g/dl
• Badanie przesiewowe EKG wykazujące wydłużenie odstępu QT skorygowane wzorem Fredericia Correction Formula (QTcF) > 500 ms lub występowanie klinicznie istotnych arytmii w wywiadzie

• Historia innych przewlekłych chorób wątroby, w tym:

  1. Alkoholowa choroba wątroby
  2. Zapalenie wątroby typu B określone na podstawie obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)
  3. Wirusowe zapalenie wątroby typu C zdefiniowane na podstawie obecności przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV-Ab), nawet w przypadku skutecznego leczenia przeciwwirusowego lub dodatniego wyniku HCV RNA (jeśli to konieczne)
  4. Historia lub dowód dobrze udokumentowanego autoimmunologicznego zapalenia wątroby (tj. swoiste autoprzeciwciała, hipergammaglobulinemia, spójne zmiany histologiczne)
  5. Historia lub dowód pierwotnego żółciowego zapalenia dróg żółciowych (PBC)
  6. Historia lub dowód pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych (PSC)
  7. Historia lub dowód choroby Wilsona
  8. Historia lub dowód niedoboru alfa-1-antytrypsyny
  9. Historia lub dowód hemochromatozy
  10. Historia lub dowody polekowej choroby wątroby, zdefiniowanej na podstawie typowej ekspozycji i historii
  11. Znana niedrożność dróg żółciowych lub historia wcześniejszego przekierowania dróg żółciowych
  12. Podejrzenie lub potwierdzony rak wątroby;
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (pozytywne przeciwciała HIV);
• Pacjenci z cukrzycą typu 1;
• Pacjenci ze zdekompensowaną cukrzycą typu 2 zdefiniowaną jako HbA1c ≥ 9,5% w czasie badania przesiewowego lub pacjenci insulinozależni;
• Pacjenci poddawani ocenie pod kątem podejrzenia nowotworu złośliwego, z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) w wywiadzie lub innym nowotworem złośliwym zdiagnozowanym lub leczonym w ciągu 2 lat przed randomizacją (dozwolone jest niedawne miejscowe leczenie płaskonabłonkowego lub nieinwazyjnego raka podstawnokomórkowego skóry; rak szyjki macicy in situ jest dozwolony pod warunkiem odpowiedniego leczenia przed badaniem przesiewowym);
• Pacjenci wykazujący szkodliwe skutki nadużywania alkoholu (według oceny badacza) lub spożywający nadmierne ilości alkoholu (>14 jednostek/tydzień zarówno dla kobiet, jak i mężczyzn; dla celów tego badania jedna jednostka alkoholu jest równa 8 gr);
• Pacjenci leczeni przewlekle lekami, w tym między innymi lekami przeciwretrowirusowymi, tamoksyfenem, metotreksatem, cyklofosfamidem, izotretynoiną, żywicami wiążącymi kwasy żółciowe, kwasem obetycholowym, kwasem ursodeoksycholowym lub farmakologicznymi dawkami doustnych glikokortykosteroidów (≥ 10 mg prednizonu na dobę lub odpowiednik) w ciągu 12 tygodni randomizacji

• Poważna choroba ogólnoustrojowa lub poważna inna niż choroba wątroby, w tym:

  1. Ostry zespół wieńcowy, niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 24 tygodni przed randomizacją
  2. Duża operacja w ciągu 12 tygodni przed randomizacją
  3. Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, w tym choroba Alzheimera lub inne formy demencji, zaburzenia napadowe i choroba Parkinsona
  4. Choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia systemowego w ciągu 2 lat poprzedzających badanie przesiewowe (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych)
  5. Niekontrolowana choroba tarczycy
  6. Klinicznie istotna dysfunkcja nerek (szacowany GFR < 60 ml/min (równanie CKD))
  7. Historia jakiegokolwiek istotnego klinicznie zaburzenia medycznego, które w ocenie badacza mogłoby kolidować z leczeniem pacjenta, oceną lub przestrzeganiem protokołu;
• znane ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne na rekombinowane białka terapeutyczne, białka fuzyjne lub chimeryczne, ludzkie lub humanizowane przeciwciała;
• Pacjenci z innymi klinicznie istotnymi zaburzeniami lub wcześniejszą terapią, która w opinii badacza sprawiłaby, że uczestnik nie nadawałby się do badania lub nie byłby w stanie spełnić wymagań dotyczących dawkowania i protokołu.
• Udział w badaniu innego środka badanego w ciągu 28 dni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed badaniem przesiewowym;
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem CM-101