CM-101 NASH-potilailla - SPLASH-tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

• Steatohepatiitin ja fibroosin histologinen vahvistus ilman kirroosia diagnostisella maksabiopsialla, joka on saatu 18 kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista ja/tai seulontajakson aikana, kun:

  a. NAS ≥ 4 pistemäärällä vähintään 1 kullekin komponentille (steatoosi, ilmapallon rappeuma ja lobulaarinen tulehdus) ja b. Maksafibroosin vaihe F1c, 2 tai 3 NASH CRN -pisteytysasteikon mukaan. F1c-potilailla on oltava joko: PRO-C3 >14 ng/ml tai maksan jäykkyysarvo >8,0 kPa ohimenevällä elastografialla mitattuna

• Potilaat, joilla on suurempi tai yhtä suuri kuin (≥) 10 prosentin (%) steatoosi MRI-pohjaisessa protonitiheysrasvafraktiossa (PDFF), joka suoritettiin osana seulontamenettelyä tai 12 viikon sisällä ennen satunnaistamista
• Sairauden tilan vahvistus koepalan perusteella seulontajakson aikana suoritetulla transient-elastografialla maksan jäykkyysarvolla 7-12 kPa.

• Potilaat, joilla on ≥1 seuraavista riskitekijöistä:

  1. Liikalihavuus (BMI ≥30 kg/m2),
  2. Tyypin 2 diabetes diagnosoitu American Diabetes Associationin vuoden 2013 kriteerien mukaan,
  3. HTN per 2017 AHA-ohjeet verenpaineesta,
  4. ALT > 1,5 × normaalin yläraja (ULN)
• Potilaat, joiden vakaa painoindeksi (BMI) on 25-45 kg/m², molemmat mukaan lukien. Ruumiinpainon on oltava vakaa (ts. ei vaihdella > 5 % vähintään 12 viikon ajan) ennen tutkimukseen osallistumista;
• Kroonista lääkitystä saavien potilaiden on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa ≥ 12 viikkoa ennen satunnaistamista, ja heidän tulee yrittää säilyttää vakaa annostusohjelma tutkimusjakson aikana.

• Potilailla on oltava seuraavat laboratorioparametrit seulonnassa:

  1. Kokonaisbilirubiini < 1,5 mg/dl (26 mikromol/l)
  2. AST < 5 x ULN
  3. INR < 1,3
  4. Kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml/min Cockcroft Gault -yhtälöllä laskettuna;
  5. Alfafetoproteiini normaalilla alueella (esim. <20 ng/ml). Jos potilas on normaalia suurempi, potilas tarvitsee negatiivisen ultraäänen hepatosellulaarisen karsinooman varalta 12 viikon sisällä ennen satunnaistamista
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään hyväksyttyä ehkäisyä (esim. oraalinen, transdermaalinen laastari, implantoidut ehkäisyvälineet, kohdunsisäinen laite, kalvo, kondomi, raittius tai kirurginen steriiliys) ennen satunnaistamista ja tutkimukseen osallistumisen ajan 60 päivään asti viimeisen tutkimuslääkityksen annoksen jälkeen. Se, että naispotilaat eivät ole raskaana, on osoitettava negatiivisella seerumin β-ihmisen koriongonadotropiinin (β-hCG) raskaustestillä, joka on saatu seulonnan aikana. Raskaustestiä ei vaadita dokumentoiduilta postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriloiduilla naisilla.
• Miespotilaiden on suostuttava käyttämään estemenetelmää ehkäisyyn (kondomi spermisidisellä hyytelöllä, vaahtoperäpuikko tai kalvo; pallea spermisidillä; tai mieskondomi ja pallea spermisidillä) tai pidättäytymistä tutkimukseen osallistumisen ajan 60 päivään viimeisen annoksen jälkeen. tutkimuslääkkeestä.
• Potilaat ymmärtävät ja allekirjoittavat kirjallisen tietoisen suostumuslomakkeen (ICF), kommunikoivat tutkijan kanssa sekä ymmärtävät protokollan vaatimukset ja noudattavat niitä.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on lääketieteellinen/kirurginen historia bariatristen kirurgisten toimenpiteiden tai bariatristen laitteiden asettamisen jälkeen tai potilaat, joille on suunniteltu tällaisia ​​toimenpiteitä;
• Potilaat, jotka käyttävät painonpudotuslääkkeitä;
• Todisteet lääkkeiden aiheuttamasta steatohepatiitista, joka johtuu amiodaronista, kortikosteroideista, estrogeenista, metotreksaatista, tetrasykliinistä tai muista lääkkeistä, joiden tiedetään aiheuttavan maksan rasvoittumista;
• Kirroosi (kompensoitu tai dekompensoitu) historia tai esiintyminen histologian tai asiaan liittyvien lääketieteellisten komplikaatioiden ja laboratorioparametrien perusteella määritettynä;
• Loppuvaiheen maksasairauden (MELD) pistemäärän malli >12;
• Aiemmat maksansiirrot tai tämänhetkinen arviointi tai jonotuslistalle sijoittaminen maksansiirtoon;

• Epänormaalit laboratorioseulontaarvot:

  1. Hemoglobiini < 12,0 g/dl miehillä ja < 11,0 g/dl naisilla
  2. Verihiutalemäärä < 140 000/mm3
  3. Valkosolujen kokonaismäärä (WBC) < 3000 solua/mm3
  4. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1500 solua/mm3
  5. Seerumin albumiini < 3,5 g/dl
• Seulonta-EKG, joka osoittaa QT-ajan pidentymisen Fredericia Correction Formula (QTcF) -korjauksena > 500 ms, tai kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä.

• Muut krooniset maksasairaudet, mukaan lukien:

  1. Alkoholinen maksasairaus
  2. Hepatiitti B, joka määritellään hepatiitti B:n pinta-antigeenin (HBsAg) läsnäolon perusteella
  3. C-hepatiitti, joka määritellään hepatiitti C -viruksen vasta-aineen (HCV-Ab) läsnäolon perusteella, vaikka se olisi hoidettu onnistuneesti antiviraalisella hoito-ohjelmalla tai positiivisella HCV-RNA:lla (tarvittaessa)
  4. Hyvin dokumentoidun autoimmuunihepatiitin historia tai todisteet (esim. spesifiset autovasta-aineet, hypergammaglobulinemia, johdonmukaiset histologiset muutokset)
  5. Primaarisen sapen kolangiitin (PBC) historia tai todisteet
  6. Primaarisen sklerosoivan kolangiitin (PSC) historia tai todisteet
  7. Wilsonin taudin historia tai todisteet
  8. Alfa-1-antitrypsiinin puutoshistoria tai näyttöä
  9. Hemokromatoosin historia tai todisteet
  10. Lääkkeiden aiheuttaman maksasairauden historia tai todisteet tyypillisen altistuksen ja historian perusteella määriteltynä
  11. Tunnettu sappitiehyiden tukos tai aiempi sappiteiden poikkeama
  12. Epäilty tai todettu maksasyöpä;
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio historiassa (positiivinen HIV Ab);
• tyypin 1 diabetes mellitus -potilaat;
• Potilaat, joilla on dekompensoitunut tyypin 2 diabetes mellitus, joka määriteltiin joko HbA1c:ksi ≥ 9,5 % seulonnan aikana, tai potilaat, jotka ovat insuliiniriippuvaisia;
• Potilaat, joilla on arvioitu epäillyn pahanlaatuisuuden varalta, joilla on aiemmin ollut hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) tai muu pahanlaatuinen kasvain, joka on diagnosoitu tai hoidettu 2 vuoden sisällä ennen satunnaistamista (äskettäinen levyepiteeli- tai ei-invasiivisten tyvisolusyöpien paikallinen hoito on sallittu); kohdunkaulan karsinooma in situ on sallittu, jos se hoidetaan asianmukaisesti ennen seulontaa);
• Potilaat, joilla on alkoholin väärinkäytön haitallisia vaikutuksia (tutkijan arvioimana) tai jotka kuluttavat liikaa alkoholia (> 14 yksikköä viikossa sekä naisilla että miehillä; tässä tutkimuksessa yhden alkoholiyksikön katsotaan olevan 8 gr);
• Potilaat, joita hoidetaan kroonisilla lääkkeillä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, antiretroviraaliset lääkkeet, tamoksifeeni, metotreksaatti, syklofosfamidi, isotretinoiini, sappihappoa sitovat hartsit, obetikolihappo, ursodeoksikoolihappo tai suun kautta otettavien glukokortikoidien farmakologiset annokset (≥ 10 mg/vrk tai vastaava prednisonia) 12 viikkoa satunnaistamista

• Merkittävä systeeminen tai vakava muu sairaus kuin maksasairaus, mukaan lukien:

  1. Akuutti sepelvaltimotauti, epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai aivoverisuonitapahtuma 24 viikon sisällä ennen satunnaistamista
  2. Suuri leikkaus 12 viikon sisällä ennen satunnaistamista
  3. Keskushermoston häiriöt, mukaan lukien Alzheimerin tauti tai muut dementian muodot, kohtaushäiriöt ja Parkinsonin tauti
  4. Autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa tutkimusseulontaa edeltäneiden 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö)
  5. Hallitsematon kilpirauhasen sairaus
  6. Kliinisesti merkittävä munuaisten vajaatoiminta (arvioitu GFR < 60 ml/min (CKD-yhtälö))
  7. Aiemmat kliinisesti merkittävät lääketieteelliset häiriöt, jotka tutkijan arvion mukaan voisivat häiritä potilaan hoitoa, arviointia tai protokollan noudattamista;
• Tunnetut vakavat allergiset tai anafylaktiset reaktiot terapeuttisia rekombinanttiproteiineja, fuusioproteiineja tai kimeerisiä, ihmisen tai humanisoituja vasta-aineita vastaan;
• Potilaat, joilla on muita kliinisesti merkittäviä häiriöitä tai aiempaa hoitoa, joka tutkijan mielestä tekisi potilaan tutkimukseen sopimattomaksi tai ei pysty noudattamaan annostus- ja protokollavaatimuksia.
• Osallistuminen toista tutkimusainetta koskevaan tutkimukseen 28 päivän tai viiden lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen seulontaa;
• Aikaisempi hoito CM-101-vasta-aineella