CM-101 i NASH-patienter - SPLASH-undersøgelsen

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftelse af steatohepatitis og fibrose uden skrumpelever på en diagnostisk leverbiopsi opnået inden for de 18 måneder forud for behandlingsstart og/eller i screeningsperioden med:

  en. NAS ≥ 4 med en score på mindst 1 for hver komponent (steatose, ballondegeneration og lobulær inflammation) og b. Hepatisk fibrose stadie F1c, 2 eller 3 som defineret af NASH CRN-scoringsskalaen. F1c-patienter skal have enten: PRO-C3 >14 ng/ml eller leverstivhedsværdi på >8,0 kPa målt ved transient elastografi

• Patienter med tilstedeværelse på mere end eller lig med (≥) 10 procent (%) steatose på MR-afledt protondensitetsfedtfraktion (PDFF) udført som en del af screeningsproceduren eller inden for 12 uger før randomisering
• Bekræftelse af sygdomsstatus fra tidspunktet for biopsi ved Transient Elastografi udført i screeningsperioden med en leverstivhedsværdi på 7-12 kPa.

• Patienter med tilstedeværelse af ≥1 af følgende risikofaktorer:

  1. Fedme (BMI ≥30 kg/m2),
  2. Type 2-diabetes diagnosticeret efter 2013 American Diabetes Association-kriterier,
  3. HTN i henhold til 2017 AHA-retningslinjer for hypertension,
  4. ALT >1,5× øvre normalgrænse (ULN)
• Patienter med et stabilt kropsmasseindeks (BMI) mellem 25-45 kg/m², begge inklusive. Kropsvægten skal være stabil (dvs. ikke variere med > 5 % i mindst 12 uger) før studiestart;
• Patienter på kronisk medicin skal være på et stabilt regime i ≥ 12 uger før randomisering og bør forsøge at opretholde et stabilt doseringsregime i undersøgelsesperioden;

• Patienter skal have følgende laboratorieparametre ved screening:

  1. Total bilirubin < 1,5 mg/dL (26 mikromol/L)
  2. AST < 5 x ULN
  3. INR < 1,3
  4. Kreatininclearance ≥60 mL/min som beregnet ved Cockcroft Gault-ligning;
  5. Alfa-føtoprotein i normalområdet (dvs. <20 ng/ml). Hvis større end normalt, kræver patienten en negativ ultralyd for hepatocellulært karcinom inden for 12 uger før randomisering
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en godkendt form for prævention (f. oralt, transdermalt plaster, implanterede præventionsmidler, intrauterin anordning, mellemgulv, kondom, abstinens eller kirurgisk sterilitet) før randomisering og for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen op til 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen. Bekræftelse af, at kvindelige patienter ikke er gravide, skal fastslås ved et negativt serum β-humant choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat opnået under screening. Graviditetstest er ikke påkrævet for dokumenterede postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder;
• Mandlige patienter skal acceptere at bruge en barrierepræventionsmetode (kondom med sæddræbende gelé, skumstikpille eller film; mellemgulv med sæddræbende middel; eller kondom og mellemgulv til mænd med sæddræbende middel) eller afholdenhed i varigheden af ​​studiedeltagelse gennem 60 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicinen.
• Patienter i stand til at forstå og underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular (ICF), kommunikere med investigator og forstå og overholde protokolkrav.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med medicinsk/kirurgisk historie med fedmekirurgiske procedurer eller indsættelse af fedmeudstyr eller patienter, der er planlagt til sådanne indgreb;
• Patienter, der tager vægttabsmedicin;
• Bevis på lægemiddelinduceret steatohepatitis sekundært til amiodaron, kortikosteroider, østrogener, methotrexat, tetracyclin eller andre lægemidler, der vides at forårsage leversteatose;
• Anamnese eller tilstedeværelse af cirrhose (kompenseret eller dekompenseret) bestemt af histologi eller relevante medicinske komplikationer og laboratorieparametre;
• Model for slutstadie leversygdom (MELD) score >12;
• Anamnese med levertransplantation, eller aktuel evaluering for eller placering på en levertransplantationsventeliste;

• Unormale laboratoriescreeningsværdier:

  1. Hæmoglobin < 12,0 g/dL hos mænd og < 11,0 g/dL hos kvinder
  2. Blodpladetal < 140.000/mm3
  3. Totalt antal hvide blodlegemer (WBC) < 3.000 celler/mm3
  4. Absolut neutrofiltal (ANC) < 1.500 celler/mm3
  5. Serumalbumin < 3,5 g/dL
• Screenings-EKG, der viser forlængelse af QT-interval korrigeret med Fredericia Correction Formula (QTcF) på > 500 msek, eller en historie med klinisk signifikante arytmier

• Anamnese med andre kroniske leversygdomme, herunder:

  1. Alkoholisk leversygdom
  2. Hepatitis B som defineret ved tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg)
  3. Hepatitis C som defineret ved tilstedeværelsen af ​​hepatitis C-virus-antistof (HCV-Ab), selv hvis det med succes behandles med et antiviralt regime eller positivt HCV-RNA (hvis nødvendigt)
  4. Historie eller tegn på veldokumenteret autoimmun hepatitis (dvs. specifikke autoantistoffer, hypergammaglobulinæmi, konsekvente histologiske ændringer)
  5. Anamnese eller tegn på primær biliær kolangitis (PBC)
  6. Anamnese eller tegn på primær skleroserende kolangitis (PSC)
  7. Historie eller tegn på Wilsons sygdom
  8. Anamnese eller tegn på alfa-1-antitrypsin-mangel
  9. Historie eller tegn på hæmokromatose
  10. Anamnese eller tegn på lægemiddelinduceret leversygdom, som defineret på basis af typisk eksponering og historie
  11. Kendt galdevejsobstruktion eller en historie med tidligere galdevejsdirigering
  12. Mistænkt eller bevist leverkræft;
• Anamnese med human immundefekt virus (HIV) infektion (positiv HIV Ab);
• Patienter med diabetes mellitus type 1;
• Patienter med dekompenseret diabetes mellitus type 2 defineret som enten en HbA1c ≥ 9,5 % på screeningstidspunktet eller patienter, der er insulinafhængige;
• Patienter under evaluering for en formodet malignitet, med en historie med hepatocellulært carcinom (HCC) eller en historie med anden malignitet diagnosticeret eller behandlet inden for 2 år før randomisering (nylig lokaliseret behandling af pladecellekræft eller ikke-invasiv basalcellehudkræft er tilladt; cervikal carcinom in situ er tilladt, hvis det behandles passende før screening);
• Patienter, der viser skadelige virkninger af alkoholmisbrug (som vurderet af efterforskeren), eller som indtager for store mængder alkohol (>14 enheder/uge for både kvinder og mænd; i forbindelse med denne undersøgelse anses en enhed alkohol for at være lig med 8 gr);
• Patienter behandlet med kronisk medicin, herunder men ikke begrænset til antiretrovirale midler, tamoxifen, methotrexat, cyclophosphamid, isotretinoin, galdesyrebindende harpikser, obeticholsyre, ursodeoxycholsyre eller farmakologiske doser af orale glukokortikoider (≥ 10 mg pr. dag af prednison) 12 ugers randomisering

• Signifikant systemisk eller større sygdom bortset fra leversygdom, herunder:

  1. Akut koronarsyndrom, ustabil angina, kongestiv hjertesvigt eller cerebrovaskulær hændelse inden for 24 uger før randomisering
  2. Større operation inden for 12 uger før randomisering
  3. CNS-lidelser, herunder Alzheimers sygdom eller andre former for demens, anfaldslidelser og Parkinsons sygdom
  4. Autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de 2 år forud for undersøgelsens screening (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler)
  5. Ukontrolleret skjoldbruskkirtelsygdom
  6. Klinisk signifikant nyreinsufficiens (estimeret GFR < 60 ml/min (CKD-ligning))
  7. En anamnese med enhver klinisk signifikant medicinsk lidelse, der efter investigatorens vurdering ville forstyrre patientbehandling, vurdering eller overholdelse af protokollen;
• Kendte alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på rekombinante terapeutiske proteiner, fusionsproteiner eller kimære, humane eller humaniserede antistoffer;
• Patienter med andre klinisk signifikante lidelser eller tidligere behandling, der efter investigatorens mening ville gøre forsøgspersonen uegnet til undersøgelsen eller ude af stand til at overholde doserings- og protokolkravene.
• Deltagelse i en undersøgelse af et andet forsøgsmiddel inden for 28 dage eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før screening;
• Forudgående behandling med CM-101 antistof