CM-101 chez les patients NASH - L'étude SPLASH

Critère d'intégration:

• Confirmation histologique de la stéatohépatite et de la fibrose sans cirrhose sur une biopsie hépatique diagnostique obtenue dans les 18 mois précédant le début du traitement, et/ou pendant la période de dépistage avec :

  un. NAS ≥ 4 avec un score d'au moins 1 pour chaque composante (stéatose, dégénérescence ballonnante et inflammation lobulaire) et b. Fibrose hépatique stade F1c, 2 ou 3 tel que défini par l'échelle de notation NASH CRN. Les sujets F1c doivent avoir soit : PRO-C3 > 14 ng/ml ou une valeur de rigidité du foie > 8,0 kPa mesurée par élastographie transitoire

• Patients présentant une stéatose supérieure ou égale à (≥) 10 % (%) sur la fraction de graisse à densité protonique dérivée de l'IRM (PDFF) effectuée dans le cadre de la procédure de dépistage ou dans les 12 semaines précédant la randomisation
• Confirmation de l'état de la maladie à partir du moment de la biopsie par élastographie transitoire réalisée pendant la période de dépistage avec une valeur de rigidité hépatique de 7 à 12 kPa.

• Patients présentant la présence de ≥ 1 des facteurs de risque suivants :

  1. Obésité (IMC ≥30 kg/m2),
  2. Diabète de type 2 diagnostiqué selon les critères de l'American Diabetes Association 2013,
  3. HTN selon les lignes directrices 2017 de l'AHA pour l'hypertension,
  4. ALT> 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
• Patients avec un indice de masse corporelle (IMC) stable entre 25 et 45 kg/m², tous deux inclus. Le poids corporel doit être stable (c'est-à-dire ne pas varier de > 5 % pendant au moins 12 semaines) avant l'entrée à l'étude ;
• Les patients sous médication chronique doivent suivre un régime stable pendant ≥ 12 semaines avant la randomisation et doivent tenter de maintenir un schéma posologique stable pendant la période d'étude ;

• Les patients doivent avoir les paramètres de laboratoire suivants lors du dépistage :

  1. Bilirubine totale < 1,5 mg/dL (26 micromol/L)
  2. ASAT < 5 x LSN
  3. RIN < 1,3
  4. Clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min calculée par l'équation de Cockcroft Gault ;
  5. Alpha-foetoprotéine dans la plage normale (c'est-à-dire <20 ng/mL). Si supérieur à la normale, le patient nécessite une échographie négative pour le carcinome hépatocellulaire dans les 12 semaines précédant la randomisation
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une forme de contraception approuvée (par ex. oral, patch transdermique, contraceptifs implantés, dispositif intra-utérin, diaphragme, préservatif, abstinence ou stérilité chirurgicale) avant la randomisation et pendant la durée de la participation à l'étude jusqu'à 60 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. La confirmation que les patientes ne sont pas enceintes doit être établie par un résultat négatif au test de grossesse sérique de β-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) obtenu lors du dépistage. Le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes ménopausées documentées ou stérilisées chirurgicalement ;
• Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception barrière (préservatif avec gelée spermicide, suppositoire en mousse ou film ; diaphragme avec spermicide ; ou préservatif masculin et diaphragme avec spermicide) ou l'abstinence pendant la durée de la participation à l'étude jusqu'à 60 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Patients capables de comprendre et de signer un formulaire de consentement éclairé écrit (ICF), de communiquer avec l'investigateur et de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

• Les patients ayant des antécédents médicaux/chirurgicaux de procédures de chirurgie bariatrique ou d'insertion de dispositif bariatrique ou les patients qui sont prévus pour de telles interventions ;
• Patients prenant des médicaments amaigrissants ;
• Preuve de stéatohépatite d'origine médicamenteuse secondaire à l'amiodarone, aux corticostéroïdes, aux œstrogènes, au méthotrexate, à la tétracycline ou à d'autres médicaments connus pour provoquer une stéatose hépatique ;
• Antécédents ou présence de cirrhose (compensée ou décompensée) déterminés par l'histologie ou les complications médicales pertinentes et les paramètres de laboratoire ;
• Modèle pour le score MELD (End-stage Liver Disease) > 12 ;
• Antécédents de greffe de foie, ou évaluation actuelle ou placement sur une liste d'attente de greffe de foie ;

• Valeurs de dépistage anormales en laboratoire :

  1. Hémoglobine < 12,0 g/dL chez les hommes et < 11,0 g/dL chez les femmes
  2. Numération plaquettaire < 140 000/mm3
  3. Globules blancs totaux (WBC) < 3 000 cellules/mm3
  4. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 500 cellules/mm3
  5. Albumine sérique < 3,5 g/dL
• ECG de dépistage démontrant un allongement de l'intervalle QT corrigé par la formule de correction de Fredericia (QTcF) de > 500 msec, ou des antécédents d'arythmies cliniquement significatives

• Antécédents d'autres maladies chroniques du foie, notamment :

  1. Maladie alcoolique du foie
  2. Hépatite B telle que définie par la présence de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg)
  3. Hépatite C telle que définie par la présence d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (Ac-VHC) même si elle est traitée avec succès avec un régime antiviral ou un ARN du VHC positif (si nécessaire)
  4. Antécédents ou preuves d'hépatite auto-immune bien documentée (c.-à-d. auto-anticorps spécifiques, hypergammaglobulinémie, modifications histologiques constantes)
  5. Antécédents ou signes de cholangite biliaire primitive (CBP)
  6. Antécédents ou signes de cholangite sclérosante primitive (CSP)
  7. Antécédents ou preuves de la maladie de Wilson
  8. Antécédents ou signes de déficit en alpha-1-antitrypsine
  9. Antécédents ou signes d'hémochromatose
  10. Antécédents ou signes de maladie hépatique d'origine médicamenteuse, tels que définis sur la base d'une exposition et d'un historique typiques
  11. Obstruction connue des voies biliaires ou antécédent de dérivation des voies biliaires
  12. Cancer du foie suspecté ou avéré ;
• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (Ac VIH positifs) ;
• Patients atteints de diabète sucré de type 1 ;
• Patients atteints de diabète sucré décompensé de type 2 défini soit comme une HbA1c ≥ 9,5 % au moment du dépistage, soit comme des patients insulino-dépendants ;
• Patients en cours d'évaluation pour une tumeur maligne suspectée, avec des antécédents de carcinome hépatocellulaire (CHC) ou des antécédents d'une autre tumeur maligne diagnostiquée ou traitée dans les 2 ans précédant la randomisation (un traitement localisé récent des cancers cutanés épidermoïdes ou basocellulaires non invasifs est autorisé ; le carcinome in situ du col de l'utérus est autorisé s'il est traité de manière appropriée avant le dépistage );
• Les patients présentant des effets délétères de l'abus d'alcool (tels qu'évalués par l'investigateur) ou qui consomment des quantités excessives d'alcool (> 14 unités/semaine pour les femmes et les hommes ; aux fins de cette étude, une unité d'alcool est considérée comme égale à 8 gr);
• Les patients traités avec des médicaments chroniques, y compris, mais sans s'y limiter, les antirétroviraux, le tamoxifène, le méthotrexate, le cyclophosphamide, l'isotrétinoïne, les résines liant les acides biliaires, l'acide obéticholique, l'acide ursodésoxycholique ou des doses pharmacologiques de glucocorticoïdes oraux (≥ 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) dans 12 semaines de randomisation

• Maladie systémique ou majeure importante autre qu'une maladie du foie, y compris :

  1. Syndrome coronarien aigu, angor instable, insuffisance cardiaque congestive ou événement cérébrovasculaire dans les 24 semaines précédant la randomisation
  2. Chirurgie majeure dans les 12 semaines précédant la randomisation
  3. Troubles du système nerveux central, y compris la maladie d'Alzheimer ou d'autres formes de démence, les troubles épileptiques et la maladie de Parkinson
  4. Maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 années précédant le dépistage de l'étude (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs)
  5. Maladie thyroïdienne non contrôlée
  6. Dysfonctionnement rénal cliniquement significatif (GFR estimé < 60 ml/min (équation CKD))
  7. Une histoire de tout trouble médical cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec le traitement, l'évaluation ou le respect du protocole du patient ;
• Réactions allergiques ou anaphylactiques graves connues aux protéines thérapeutiques recombinantes, aux protéines de fusion ou aux anticorps chimériques, humains ou humanisés ;
• Patients présentant tout autre trouble cliniquement significatif ou traitement antérieur qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inadapté à l'étude ou incapable de se conformer aux exigences de dosage et de protocole.
• Participation à une étude d'un autre agent expérimental dans les 28 jours ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le dépistage ;
• Traitement antérieur avec l'anticorps CM-101