CM-101 bei NASH-Patienten – Die SPLASH-Studie

Einschlusskriterien:

• Histologische Bestätigung einer Steatohepatitis und Fibrose ohne Zirrhose bei einer diagnostischen Leberbiopsie, die innerhalb von 18 Monaten vor Beginn der Behandlung und/oder während des Screeningzeitraums erhalten wurde mit:

  A. NAS ≥ 4 mit einer Punktzahl von mindestens 1 für jede Komponente (Steatose, ballonierende Degeneration und lobuläre Entzündung) und b. Leberfibrose-Stadium F1c, 2 oder 3, definiert durch die NASH-CRN-Bewertungsskala. F1c-Patienten müssen entweder: PRO-C3 > 14 ng/ml oder Lebersteifheitswert von > 8,0 kPa, gemessen durch transiente Elastographie, aufweisen

• Patienten mit mehr als oder gleich (≥) 10 Prozent (%) Steatose in der MRT-abgeleiteten Protonendichte-Fettfraktion (PDFF), die als Teil des Screening-Verfahrens oder innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung durchgeführt wurde
• Bestätigung des Krankheitsstatus ab dem Zeitpunkt der Biopsie durch transiente Elastographie, die während des Screeningzeitraums mit einem Lebersteifigkeitswert von 7-12 kPa durchgeführt wurde.

• Patienten mit ≥ 1 der folgenden Risikofaktoren:

  1. Adipositas (BMI ≥30 kg/m2),
  2. Typ-2-Diabetes diagnostiziert gemäß den Kriterien der American Diabetes Association von 2013,
  3. HTN gemäß 2017 AHA-Richtlinien für Hypertonie,
  4. ALT > 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Patienten mit einem stabilen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 25-45 kg/m², beides inklusive. Das Körpergewicht muss vor Beginn der Studie stabil sein (d. h. für mindestens 12 Wochen nicht um > 5 % schwanken);
• Patienten, die chronisch medikamentös behandelt werden, müssen vor der Randomisierung für ≥ 12 Wochen ein stabiles Behandlungsschema erhalten und sollten versuchen, während des Studienzeitraums ein stabiles Dosierungsschema beizubehalten;

• Die Patienten müssen beim Screening die folgenden Laborparameter haben:

  1. Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dL (26 Mikromol/L)
  2. AST < 5 x ULN
  3. INR < 1,3
  4. Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung;
  5. Alpha-Fetoprotein im normalen Bereich (d.h. <20 ng/ml). Wenn der Wert höher als normal ist, benötigt der Patient innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung einen negativen Ultraschall auf hepatozelluläres Karzinom
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, eine zugelassene Form der Empfängnisverhütung (z. oral, transdermales Pflaster, implantierte Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, Diaphragma, Kondom, Abstinenz oder chirurgische Sterilität) vor der Randomisierung und für die Dauer der Studienteilnahme bis 60 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation. Die Bestätigung, dass Patientinnen nicht schwanger sind, muss durch ein negatives Ergebnis des Schwangerschaftstests für β-humanes Choriongonadotropin (β-hCG) im Serum bestätigt werden, das während des Screenings erhalten wurde. Schwangerschaftstests sind nicht erforderlich für dokumentierte postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen;
• Männliche Patienten müssen zustimmen, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (Kondom mit Spermizidgel, Schaumzäpfchen oder Film; Diaphragma mit Spermizid; oder Kondom für Männer und Diaphragma mit Spermizid) oder Abstinenz für die Dauer der Studienteilnahme bis 60 Tage nach der letzten Dosis zu verwenden der Studienmedikation.
• Patienten, die in der Lage sind, eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF) zu verstehen und zu unterzeichnen, mit dem Prüfarzt zu kommunizieren und die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit medizinischer/chirurgischer Vorgeschichte bariatrischer Eingriffe oder bariatrischer Geräteeinführung oder Patienten, bei denen solche Eingriffe geplant sind;
• Patienten, die Medikamente zur Gewichtsreduktion einnehmen;
• Nachweis einer arzneimittelinduzierten Steatohepatitis infolge von Amiodaron, Kortikosteroiden, Östrogenen, Methotrexat, Tetracyclin oder anderen Medikamenten, die bekanntermaßen hepatische Steatose verursachen;
• Vorgeschichte oder Vorhandensein einer Zirrhose (kompensiert oder dekompensiert), bestimmt durch Histologie oder relevante medizinische Komplikationen und Laborparameter;
• Model for End-stage Liver Disease (MELD) Score >12;
• Vorgeschichte einer Lebertransplantation oder aktuelle Bewertung für oder Platzierung auf einer Warteliste für Lebertransplantationen;

• Auffällige Laborscreeningwerte:

  1. Hämoglobin < 12,0 g/dl bei Männern und < 11,0 g/dl bei Frauen
  2. Thrombozytenzahl < 140.000/mm3
  3. Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) < 3.000 Zellen/mm3
  4. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1.500 Zellen/mm3
  5. Serumalbumin < 3,5 g/dl
• Screening-EKG, das eine Verlängerung des QT-Intervalls zeigt, korrigiert durch die Fredericia-Korrekturformel (QTcF) von > 500 ms, oder eine Vorgeschichte von klinisch signifikanten Arrhythmien

• Geschichte anderer chronischer Lebererkrankungen, einschließlich:

  1. Alkoholische Lebererkrankung
  2. Hepatitis B, definiert durch das Vorhandensein des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg)
  3. Hepatitis C, definiert durch das Vorhandensein von Hepatitis-C-Virus-Antikörpern (HCV-Ab), auch bei erfolgreicher Behandlung mit einem antiviralen Regime oder positiver HCV-RNA (falls erforderlich)
  4. Anamnese oder Nachweis einer gut dokumentierten Autoimmunhepatitis (d. h. spezifische Autoantikörper, Hypergammaglobulinämie, konsistente histologische Veränderungen)
  5. Anamnese oder Nachweis einer primär biliären Cholangitis (PBC)
  6. Anamnese oder Nachweis einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC)
  7. Vorgeschichte oder Anzeichen von Morbus Wilson
  8. Anamnese oder Nachweis eines Alpha-1-Antitrypsin-Mangels
  9. Geschichte oder Anzeichen von Hämochromatose
  10. Vorgeschichte oder Anzeichen einer arzneimittelinduzierten Lebererkrankung, definiert auf der Grundlage der typischen Exposition und Vorgeschichte
  11. Bekannte Obstruktion der Gallenwege oder Vorgeschichte einer früheren Abzweigung der Gallenwege
  12. Verdacht auf oder nachgewiesenen Leberkrebs;
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (positiver HIV-Ab);
• Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1;
• Patienten mit dekompensiertem Diabetes mellitus Typ 2, definiert entweder als HbA1c ≥ 9,5 % zum Zeitpunkt des Screenings oder Patienten, die insulinabhängig sind;
• Patienten, die auf Verdacht auf Malignität untersucht werden, mit einer Vorgeschichte von hepatozellulärem Karzinom (HCC) oder einer Vorgeschichte einer anderen Malignität, die innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung diagnostiziert oder behandelt wurde (kürzliche lokalisierte Behandlung von Plattenepithelkarzinomen oder nicht-invasivem Basalzell-Hautkrebs ist zulässig; Zervixkarzinom in situ ist zulässig, wenn es vor dem Screening angemessen behandelt wird);
• Patienten, die schädliche Auswirkungen von Alkoholmissbrauch zeigen (wie vom Prüfarzt beurteilt) oder die übermäßig viel Alkohol konsumieren (>14 Einheiten/Woche für Frauen und Männer; für die Zwecke dieser Studie wird eine Einheit Alkohol als gleich 8 angesehen GR);
• Patienten, die mit chronischen Medikamenten behandelt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf antiretrovirale Medikamente, Tamoxifen, Methotrexat, Cyclophosphamid, Isotretinoin, gallensäurebindende Harze, Obeticholsäure, Ursodeoxycholsäure oder pharmakologische Dosen von oralen Glukokortikoiden (≥ 10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent) innerhalb 12 Wochen Randomisierung

• Signifikante systemische oder schwere Erkrankung außer einer Lebererkrankung, einschließlich:

  1. Akute Koronarsyndrome, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz oder zerebrovaskuläre Ereignisse innerhalb von 24 Wochen vor der Randomisierung
  2. Größere Operation innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung
  3. ZNS-Erkrankungen einschließlich Alzheimer-Krankheit oder andere Formen von Demenz, Anfallsleiden und Parkinson-Krankheit
  4. Autoimmunerkrankung, die in den 2 Jahren vor dem Studien-Screening eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln)
  5. Unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung
  6. Klinisch signifikante Nierenfunktionsstörung (geschätzte GFR < 60 ml/min (CKD-Gleichung))
  7. Eine Vorgeschichte einer klinisch signifikanten medizinischen Störung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Behandlung, Beurteilung oder Einhaltung des Protokolls des Patienten beeinträchtigen würde;
• Bekannte schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen auf rekombinante therapeutische Proteine, Fusionsproteine ​​oder chimäre, menschliche oder humanisierte Antikörper;
• Patienten mit anderen klinisch signifikanten Störungen oder vorheriger Therapie, die nach Ansicht des Prüfarztes dazu führen würden, dass der Patient für die Studie ungeeignet ist oder die Dosierungs- und Protokollanforderungen nicht einhalten kann.
• Teilnahme an einer Studie mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was länger ist) vor dem Screening;
• Vorbehandlung mit CM-101-Antikörper